NCCN中枢神经系统指南解读系列（四）：中枢神经系统淋巴瘤
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相关回顾
中枢神经系统淋巴瘤占到所有原发神经系统肿瘤的3%。它是非霍奇金淋巴瘤在颅内、脊髓、眼、软膜内的侵袭表现形式，而没有系统受累的证据。它的发病率在过去20年中从十万分之0.15增加到十万分之0.48。，原因主要是HIV病毒的感染。没有免疫缺陷的患者预后优于HIV相关的淋巴瘤，如果接受正确的治疗，可以延长生存。
从病理上讲，中枢神经系统淋巴瘤是以血管为中心的肿瘤，由单克隆增殖的淋巴细胞组成，通常是弥漫大B细胞。肿瘤呈浸润性生长，即便有血脑屏障存在，仍会扩散到原发病灶周围的区域，CT或MRI可以显示。所有中枢神经系统淋巴瘤的患者中，有90%会出现大脑实质的受累，50%的患者会出现多发病灶。软脑膜的受累会发生在30%的病人，要么累及周围的间质，要么广泛播散。眼部受累会发生在10%到20%的患者。由于多灶性特点，淋巴瘤患者的临床表现可能多种多样。一项回顾了248名无免疫缺陷的中枢神经系统淋巴瘤患者的研究发现，43%的患者存在认知障碍，33%的患者有高颅压症状，14%的患者有癫痫，4%的患者发生视力症状。
治疗综述
类固醇治疗
类固醇可以明显缓解中枢神经系统淋巴瘤患者的症状和改善患者的一般状况。然而，由于这类药物有裂解细胞的作用，它不仅可以显著的降低肿瘤在CT以及MRI上的增强以及体积，还可以影响肿瘤的病理表现。因此，在没有明显占位效应的情况下，如果怀疑中枢神经系统淋巴瘤，应该避免或慎重使用类固醇，除非已经明确病理。
立体定向活检
与侵袭性星形细胞瘤以及其他胶质瘤的基本治疗原则不同的是，淋巴瘤的外科治疗目标更为和缓，要求是在尽可能降低手术风险的情况下达到明确病理的目标即可。目前，多数作者都推荐使用立体定向活检作为标准治疗。因为研究发现，与那些仅接受立体定向活检手术的患者相比，接受肿瘤完全切除与大部分切除的患者其治疗效果并无明显优势。而次全切除还会导致神经功能受损的风险提高。
系统治疗
甲氨蝶呤是治疗中枢神经系统淋巴瘤最有效的药物。它通常与长春新碱、甲基苄胫、阿糖胞苷、利妥昔单抗、异环磷酰胺联合使用，如果考虑到毒性反应，也可以单药治疗。要使药物透过血脑屏障，静脉使用甲氨蝶呤必须使用高浓度（3.5g/m²）。在静脉使用甲氨蝶呤的基础上额外给予预防性的鞘内注射甲氨蝶呤是不推荐的，除非在脑脊液中确定出现瘤细胞时可以考虑给予鞘内注射甲氨蝶呤。甲氨蝶呤有引发肾功能衰竭的可能造成致命的风险，导致甲氨蝶呤的延迟排出加剧了他的毒性，利用谷卡匹酶这种药物实施早期干预，来加强甲氨蝶呤的清除，降甲氨蝶呤的血浆浓度，可以预防严重毒性的发生。
化疗结束后，通常给予巩固性放疗作为初始治疗，来提高治疗反应和改善预后。放疗前实施化疗，相比于放疗后实施化疗，被强调是更为合理的方案，这一观点有以下的理论基础：化疗在放疗前实施比在放疗后实施毒性更小；在放疗前实施化疗更容易使药物达到局部组织，因为肿瘤可以明显破坏血脑屏障，而放疗后可以使修复和关闭血脑屏障；在放疗前实施化疗可以使医生更好单纯的评价化疗的效果。
由于60岁以上的患者在接受巩固性放疗时可能产生致死的毒性反应，因此目前的一些研究主张在化疗后延迟放疗。接受化疗的完全反应率是42%到61%，总生存时间从14个月到55个月不等。然而，有一大部分患者由于年龄过大或是身体原因放弃了首次放疗，可能无法实现对化疗的完全反应，而需要进一步的全脑放疗。
不幸的是，即便患者在最初接受治疗时获得了完全的反应，但还是有一半的患者最终复发。如果患者在第一次的治疗中就取得了完全的反应，再次使用高剂量的甲氨蝶呤治疗对于患者是有益的。还有其他各种方案，包括替莫唑胺、利妥昔单抗、利妥昔单抗联合替莫唑胺、托泊替康、高剂量的阿糖胞苷、地塞米松联合高剂量的阿糖胞苷和顺铂以及培美曲塞在复发进展的淋巴瘤患者中都显示了一定的疗效，但没有一种方案被确定为是标准方案。有一些研究组利用高剂量化疗联合自体干细胞移植，获得了治疗成功，不过这些获益的仍存在很大的争议，这些治疗方案被确立为治疗复发淋巴瘤的2B级推荐。
NCCN专家团队还讨论过动脉治疗来通过应用甘露醇来打开血脑屏障。一项149例患者的研究报道反应率达到82%，总生存达到3.1年。不过，鉴于复杂的治疗过程和对治疗安全性的考虑，NCCN专家团队并没有推荐这种技术应用。
放射治疗
从历史上讲，为了克服这类疾病多灶性的特点，WBRT(全脑放疗)曾经是治疗这种疾病的标准治疗。很多研究都显示高剂量的放疗对这种疾病效果的局限性，因此目前推荐分割放疗，推荐剂量为24到36Gy，每次1.8到2.0Gy，全脑放疗，不实施缩野。尽管单纯放疗在初始治疗中能显示较好的疗效，但反复多次的复发使得患者的总生存期较短，只有12到17个月。这一令人沮丧的结果使得后来的研究集中于在放疗前实施以甲氨蝶呤为基础的化疗。这一方案使得治疗反应率提高到不可思议的94%，将总生存期延长到33到60个月。然而，很多3到4级的血液毒性反应（最高达78%）以及放疗诱导的迟发性神经毒性反应有时也会导致患者死亡，尽管多数研究RT的放疗剂量为大于等于40Gy。值得注意的是，年轻患者（＜60岁）一般反应较好，老年患者发生神经毒性反应的比例更高。
Thiel等的一项研究随机、三期、非劣性研究发现，在318例患者中，高剂量甲氨蝶呤合并异环磷酰胺，联合全脑放疗与不联合全脑放疗相比，其总生存期无显著性差异，不过主要假设（0.9非劣性边界）并未达到。同时接受全脑放疗会引发较多的神经毒性反应。
尽管单独使用全脑放疗不足以作为首要治疗，不过部分不能接受多模式治疗的患者可以应用，同时，他作为化疗失败后的二线治疗也是有效的，反应率可以高达75%。
NCCN推荐
初始评估
对于中枢神经系统淋巴瘤的诊断以及治疗效果的评价，神经放射的评价都是十分重要的。MRI上，肿瘤通常在T1和T2像上显示为等信号和低信号，通常强化明显。此外，在弥散加权像上，还有异常增强信号区域内的弥散受限。在CT扫描上，中枢神经系统淋巴瘤相比于正常脑组织通常显示为等信号或高信号。标志性特点包括脑室周围病变、环形增强、多病灶、还有就是相比于同等大小的转移瘤或胶质瘤的水肿范围相对较小。如果增强核磁（或者增强CT，如果增强核磁不能实施）提示可能是淋巴瘤，在没有明确病理之前，临床医生应该尽可能的限制类固醇类药物的使用，因为中枢神经系统淋巴瘤的影像和组织学类型可以明显被激素类药物影响。
如果可以安全实施，没有颅内压升高导致脑疝的风险，可以考虑腰穿并进行脑脊液分析。为了提高诊断阳性率，可以考虑使用单克隆的分子标记物，例如免疫球蛋白基因重排。如果脑脊液检查阴性，要考虑眼科检查，包括裂隙灯检查，来排除明确的恶性葡萄膜炎。如果有可疑发现，可以考虑进行眼部活检。不论脑脊液检查和眼科检查的结果如何，颅内的病变的诊断都需要进行活检手术才能确定。由于最大范围的切除肿瘤对于改善由于颅压升高引起的症状以及预防脑疝的作用是有限的，因此通常推荐立体定向活检手术来减小手术侵袭性。但即便是进行了分子病理检测，但有时活检还会显示假阴性结果，特别是对于那些已经接受过激素治疗的患者。因此，如果活检手术不能提供明确诊断，就建议减小激素用量，并细致的进行临床和影像学的随访。如果发现病变复发，就建议进行再次活检，但必须在激素使用之前进行。如果在没有使用激素的情况下肿瘤活检结果仍然不明确，就要考虑其他诊断了（例如，炎症），或再次进行活检。
阶段性治疗
一旦明确诊断是中枢神经系统淋巴瘤，就应该考虑实施国际PCNSL合作组织详细规定的标准分阶段治疗方案，包括：整个中枢神经系统的评估，包括对整个神经轴的影像学的检查（要进行脊髓的增强MRI），这项检查要在进行腰穿检查脑脊液前实施，以避免腰穿引发的影像伪迹可能被误认为是软脑膜的浸润。如果以前没有进行过眼科检查，应该考虑裂隙灯检查和以及腰穿进行脑脊液检查。此外，还要进行血液科检查以及胸部、腹部还有盆腔的CT，来排除系统病变的累及。检查HIV病毒同样是有必要的，因为不论是预后还是治疗方案，HIV相关的PCNSL都与无免疫缺陷的PCNSL患者都是完全不同的。HIV阳性的患者应该接受高活性的抗病毒治疗。
更多的检查，包括骨穿、老年男性患者的睾丸超声，以及全身PET扫描也可以被考虑（2B级证据）。尽管这些检查的价值仍有待商榷。
首次治疗
一旦诊断明确，应该尽快开始治疗。考虑到激素对症状缓解的戏剧性的效果，可以在开始阶段性治疗同时给予激素。初始治疗方案的选择应该根据患者的一般健康状况和年龄决定。对于健康的患者KPS在40以上的，推荐给予高剂量的甲氨蝶呤。如果出现甲氨蝶呤诱导的肾功能衰竭，考虑紧急给予谷卡匹酶来增强药物清除。
是否在系统治疗后给予全脑放疗取决于由肿瘤医生和影像医生对患者对化疗反应性的评价。全脑化疗可能会提高神经毒性，特别是60岁以上的病人，应该在首要治疗时避免使用全脑放疗。如果病人有恶性葡萄膜炎，标准是推荐给予眼球放疗，因为化疗药是很难达到眼部的。然而，有报道显示系统给予高剂量的甲氨蝶呤可能清除眼部的淋巴瘤。因此，对于一个中枢神经系统淋巴瘤患者，未出现眼部受累的，有理由推迟放射治疗，来观察系统给予甲氨蝶呤是否有效。眼内注射化疗药物同样是一种选择（2B级证据）。此外，如果患者有脑脊液中淋巴细胞异常增多，可以考虑直接鞘内注射化疗药（2B级证据）。
KPS40以下的患者身体过于虚弱，无法接受多模态的治疗。然而，如果经过激素治疗后，患者的一般情况改善，就可以考虑采取更为激进的治疗手段。如果患者的身体状况仍旧较差，推荐使用全脑放疗来提高治疗反应性，降低神经功能损伤以及改善生活质量。如果有眼部累及，建议使用放疗。化疗也是一种选择，如果患者无法耐受甲氨蝶呤，也可以考虑以非甲氨蝶呤为基础的化疗方案。如果腰穿或脊髓MRI显示阳性，要考虑鞘内注射化疗药并给予局部脊髓放疗。最佳支持治疗也是一种选择。
疾病进展
对于患者之前已经接受全脑放疗并且最终复发，应该考虑进一步的化疗（系统给药或鞘内给药），再次放疗或最佳支持治疗。高剂量化疗联合干细胞治疗也可以考虑（2B级证据）。
对于最初接受过高剂量甲氨蝶呤化疗但未接受过放疗的患者，是继续接受化疗还是开始接受放疗取决于患者对初次化疗起效后的持续时间。如果患者曾经对化疗敏感，且持续时间超过1年，就可以考虑再次使用相同的甲氨蝶呤化疗方案或其他种化疗方案。然而，如果患者对首次的化疗反应较差或很快复发，则推荐使用全脑放疗或病变累及野放疗，联合或不联合化疗。在任何一种情况下，还可以考虑最佳支持治疗，或者考虑高剂量的化疗联合干细胞移植（2B级证据）。
（本文由唐都医院神经外科胶质瘤中心葛顺楠博士编译，王樑教授审校，屈延主任终审）
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