第六章：麻醉、镇痛、镇静药| 第四版《重型颅脑创伤救治指南》官方中文版连载

神外资讯经BTF授权连载第四版《重型颅脑创伤救治指南》中文版，今天为大家带来的是由神外资讯编辑赵剑斓翻译、江基尧教授和胡锦教授审校的指南第六章《麻醉、镇痛、镇静药》，欢迎阅读。

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相关回顾

引言

麻醉、镇静、镇痛药在急性创伤性脑损伤（traumatic brain injury，TBI）患者常用的重要治疗措施，理由包括：预防或控制颅内压增高、癫痫等^1-3。巴比妥类药物用于控制颅内压（intracranial pressure，ICP）已经有很长的历史，通过制止病人异常活动、咳嗽、减少对道管影响、降低机体代谢和脑血管阻力的改变。抑制脑组织代谢及耗氧量可能在部分患者中发挥神经功能的保护作用^2,4。麻醉、镇静药，比如巴比妥类药物，可能是通过改善区域内脑血流和脑代谢需求平衡，从而实现在降低血流量情况下降低颅内压、增加脑组织的氧含量的目的。其它保护机制包括抑制氧自由基引发的脂质过氧反应^2,5,6。

应用麻醉、止痛、镇静剂的副作用保护低血压、心输出量的降低，以及肺内分流的增加并可因此而引发组织缺氧²。这些负作用可造成脑灌注压的降低从而抵消ICP降低带来的益处⁵。另外，诸如丙泊酚之类的麻醉药被认为与高血钾、代谢性酸中毒、心衰、横纹肌溶解以及死亡有关。应用此类药物可能在病程中干扰患者临床检查的结果，因此，在临床应用此类药物过程中需要配合使用高级监护设备，如持续脑电图监护。由于此类药物潜在的毒副作用，具体应用时间及剂量也就意味着应用镇静剂需要严密、仔细的监护观察。

推荐

I，II A级建议

缺乏提供此级别处理建议的充分证据。

II B级建议：

1. 不推荐使用巴比妥药物通过抑制EEG爆发性放电来预防ICP增高；

2. 对于最大化保守治疗或手术治疗后仍然出现难治性ICP升高，可使用大剂量巴比妥，但是，使用过程之前或使用中需维持人体的血流动力学的稳定。

3. 虽然丙泊酚可控制ICP，但是，丙泊酚因其无法降低死亡率及无法改善6月后预后，故不推荐使用。临床医生要关注大剂量丙泊酚可能造成相关严重副作用。

与之前版本指南的区别：

与第三版指南建议无明显改变。新发现的3级证据被纳入评估，但对处理建议无明显影响。

证据评估

证据质量

该主题所涵盖研究问题有三个：①预防性应用巴比妥类药物是否可以改善患者预后？②巴比妥类药物是否可以降低颅内压？③镇静剂的应用是否可以改善患者预后？每一个问题的证据都局限于小规模、对比性、单中心的II级证据研究。第三版指南中涵盖了一项III级证据研究，而本次更新则新纳入四项III级证据研究，但这五项研究都存在严重的疏漏或研究结果欠缺。因此，本指南推荐所基于的证据主题仍然是II级证据研究。证据主体质量较低，一项大规模的新研究就可能改变相关结论（表6-1）。这些相关证据都是第三版指南相关推荐的依据，而第三版指南的相关推荐在第四版指南中仍然被继续保留和推荐。

表6-1. 麻醉、镇痛、镇静剂的循证研究证据质量

Abbreviations: ICP=intracranial pressure;NA=not applicable;RCT=randomized controlled trial

适用性

纳入的两项II级证据研究实施时间都为15-30年前。实施时间的久远可能降低研究结果对目前诊疗实施的指导及适用性。

小结

证据收集经过

通过对9项可能存在相关性、新纳入证据研究的审阅，5项研究因为不符合本研究主题的纳入标准而被剔除（见附录F），剩余的4项证据研究被判定为III级证据研究^12-15。该四项证据研究及1项来源于第三版指南的III级证据研究¹⁶都归在表6-3。第三版指南涵盖的3项II级证据研究仍然是该研究主题的主要证据^9-11。文献检索发现了一篇Cochrane的系统回顾²的最新更新，但是该最新的系统回顾并未报道任何新的研究发现。

II级证据研究

麻醉、镇痛及镇静药的II级研究证据归纳与表6-2

表 6-2. 证据归纳总结--二级证据研究（麻醉、镇痛、镇静药)

Abbreviations: GOS=Glasgow Outcome Scale; ICP=intracranial pressure; RCT=randomized controlled trial; TIL=therapy intensity level；

巴比妥类药物

Ward等在1985年报道了53位连续性TBI患者应用苯巴比妥的随机对照实验（randomized controlled trial，RCT）的研究结果，所有纳入TBI患者包括急性硬膜下血肿，或运动功能评分异常屈曲或伸展⁹。治疗组与对照组在1年后的GOS评分上无显著差异，但是治疗与对照组都各自有6位患者由于不可控的ICP原因而死亡。副作用包括：低血压（SBP<80mmHg）在巴比妥处理组的患者发生率为54%，而对照组为7%（p<0.001）。

Eisenberg等在1988年实施了一项5个治疗中心的高剂量巴比妥治疗难治性ICP升高的RCT研究，纳入患者GCS（Glasgow Coma Scale）评分为4-8分¹⁰。虽然死亡率也被纳入研究，但ICP的控制为主要衡量治疗效果的标准。患者在标准传统治疗无效后，随机接受巴比妥治疗或纳入对照组。对照组的患者当达到特定的“ICP治疗失败”水平后，也会接受巴比妥治疗而纳入巴比妥治疗组。对照组涵盖36位患者（其中32位最后都接受了巴比妥治疗），实验组则包括32位患者。巴比妥治疗对于控制ICP作用高于对照组2倍。巴比妥治疗有效患者的1个月生存率为92%，而巴比妥治疗无效患者的1个月生存率为17%。所有死亡患者中，80%的死因为难治性ICP。6月后，36%对巴比妥治疗有效患者发展为植物生存状态或死亡，而对巴比妥治疗无效患者为90%。由于研究设计的原因，对于巴比妥的疗效，除了死亡率，其他结果无法给予明确结论。另外，当比较没有转到巴比妥处理组的对照组患者（n=10）与最早就被随机接受巴比妥处理的患者时，死亡率无差异（生存率：100% VS 97.7%）。

1999年，Cochrane创伤组对所有用巴比妥类药物处理急性TBI的RCT研究，实施了一项系统回顾，并定期对研究结果更新²。最新版更新（2012年）并未纳入任何新的证据研究。该协作组做出如下推论：并无相关证据提示巴比妥治疗急性重症颅脑损伤的患者可改善预后；4位接受巴比妥治疗的患者中有1位出现了血压下降；巴比妥治疗可造成ICP的下降，并对脑灌注压产生影响；但是该影响可被巴比妥同时引发的低血压所抵消。该项系统回顾所纳入的研究实施时间都早于该版本最初的文献搜索日期，除了Perez-Barcena在2008年的研究，该研究已被纳入本次指南。

镇静及止痛药

Kelly等在1999年研究了运用丙泊酚治疗严重TBI患者的疗效¹¹。该双盲的RCT研究通过不同研究终止条件比较患者（接受丙泊酚或硫酸吗啡）的疗效。丙泊酚目前已经广泛应用于神经镇静方面，其催眠麻醉效果见效快，作用时间短。另外，丙泊酚已经被证实具有抑制脑组织代谢，降低脑组织耗氧量等功能，因此被认为可能具有神经保护功能。实验主要终止条件为药物安全性，但是Kelly等同样考虑了临床相关的终止条件，包括ICP的控制，脑灌注压，ICP/CPP控制的治疗强度水平（therapeutic intensity level，TIL），6个月后的神经功能疗效以及治疗相关副作用。两组间，每日平均ICP、CPP都相似；但是在第三天，丙泊酚治疗组的ICP更低（p<0.05）,而吗啡组的总体TIL都较高。

组间死亡率及GOS评分无显著差异。基于GOS评分得到的满意神经功能疗效，丙泊酚组预后良好率52.5%，而吗啡组则为47.4%；死亡率为17.4%（丙泊酚组）VS 21.1%（吗啡组）。作者通过事后分析比较了大剂量（总剂量大于100mg/Kg，或使用时间大于48小时）与小剂量丙泊酚的治疗效果，结果显示组间ICP/CPP无显著差异；但是满意的神经功能疗效则有显著差异：70%（大剂量预后良好率）VS 38.5%（小剂量，p<0.05）。

大剂量丙泊酚引发的安全性问题则成为了后续关注的焦点。丙泊酚输注症状最先出现于儿童，但是在成人也可发生。常见的临床表现包括：高血钾，肝肿大，高脂血症，代谢性酸中毒，心衰，横纹肌溶解以及肾衰，并最终导致患者死亡。因此，当丙泊酚使用剂量大于5mg/Kg/小时，或任意剂量在危重患者使用大于48小时时，都应给予特别的关注⁸。

III级证据研究

麻醉、镇痛及镇静药的III级研究证据归纳与表6-3

表 6-3. 证据归纳总结--三级证据研究（麻醉、镇痛及镇静剂)

Abbreviations: CT=computed tomography, GCS= Glasgow Coma Scale, ICP=intracranial pressure, ICU=intensive care unit

巴比妥类药物

巴比妥类药物的III级证据研究未能提供有效结果以供形成新的诊疗推荐，或形成与2级研究证据不同的修改诊疗推荐。一项多中心、多国家的回顾性研究发现较低的总巴比妥使用剂量，即使在调整基线差异之后，仍然在疗效上无明显差别；而当ICP升高时，巴比妥治疗可造成血液动力学的不稳定¹²。同样，先前版本指南涵盖的3级证据研究发现巴比妥治疗并无明显益处，甚至使用苯巴比妥患者死亡率更高¹⁶。一项研究比较了苯巴比妥与戊硫代巴比妥，研究结果提示戊硫代巴比妥可更加有效的控制ICP，但 50 30701 50 15536 0 0 2292 0 0:00:13 0:00:06 0:00:07 3726 50 30701 50 15536 0 0 1988 0 0:00:15 0:00:07 0:00:08 3585 50 30701 50 15536 0 0 1762 0 0:00:17 0:00:08 0:00:09 3108 50 30701 50 15536 0 0 1582 0 0:00:19 0:00:09 0:00:10 3109 50 30701 50 15536 0 0 1435 0 0:00:21 0:00:10 0:00:11 3061 50 30701 50 15536 0 0 1314 0 0:00:23 0:00:11 0:00:12 0患者个体特点的差异以及剂量的不同都是的该项研究的可信度下降13。

镇静剂

    本次指南新纳入的两项有关镇静剂的III级证据研究并未应用于制定诊疗推荐意见，因为已经出现了更高质量的证据。Ghori等在2007年的研究结果提示丙泊酚与咪达唑仑的疗效类似¹⁵。Chiu等在2006年研究发现镇静剂的使用有积极作用，但是回顾性研究则发现该研究未能考虑CT表现的差异，以及未能收集有关副作用的完整数据。

（神外资讯编辑赵剑斓翻译，复旦大学附属华山医院神经外科副主任胡锦教授审校，中华医学会创伤学分会主任委员、上海市颅脑创伤研究所所长江基尧教授终审）

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