对髓母细胞瘤空间异质性的研究
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【Ref: Morrisy AS, et al. Nat Genet. 2017 May;49(5):780-788. doi: 10.1038/ng.3838. Epub 2017 Apr 10.】
近年来多项研究表明肿瘤存在异质性，而空间上的异质性使手术标本无法代表肿瘤的全部真实情况，导致肿瘤分类和靶向治疗选择的错误。成人胶质母细胞瘤存在时间和空间的异质性已有较多研究报道，但对儿童脑肿瘤的相关研究较少。加拿大多伦多大学儿童医院的A Sorana Morrissy等通过对儿童髓母细胞瘤多处活检，探索髓母细胞瘤是否存在着空间异质性，其结果在线发表于2017年4月的《Nature Genetics》上。
研究者对9例原发髓母细胞瘤、16例高级别胶质瘤和10例肾细胞癌进行多处活检，检测基因表达谱、DNA拷贝数变化（CNA）和体细胞突变情况。基因表达谱的无监督聚类显示，髓母细胞瘤的活检标本能紧密地聚集在一起，而高级别胶质瘤和肾细胞癌的活检标本相对不聚类在一起，而且肿瘤间的异质性比肿瘤内的异质性更明显。在多处活检中，所有髓母细胞瘤都显示出分子亚型的一致性，而胶质母细胞瘤表现一致者仅占55%（图1）。
图1. 髓母细胞瘤在转录组水平上显示同质性。
随后，作者分析CNA，无监督聚类显示在所有肿瘤类型中，每次活检标本都能紧密的聚集。CNA的差异造成每个肿瘤组内的空间异质性。而体细胞单核苷酸变异（SNV）和插入或缺失（indels）证实肿瘤间存在着空间异质性（图2）。
图2. 各个肿瘤之间存在肿瘤间拷贝数的异质性。
根据肿瘤基因突变和CNA数据可以认为，三种肿瘤均没有纯同质性或纯异质性，而都存在遗传学上的异质性。接着通过构建系统发育树的方法，研究CNA和突变所致肿瘤克隆选择，发现不同遗传学亚群的空间分布遍布所有肿瘤。在一些肿瘤中，单次活检可显示区别于其他位点的肿瘤独特的突变（图3）。
图3. 系统发育树示意图表示单个肿瘤内包含4组克隆系在肿瘤内分散分布（以四种颜色表示）；3次活检取出不同的克隆组织。亚克隆树显示，一些细胞存在与其他活检类似的成分，提示空间异质性。
肿瘤进展或肿瘤异质性的临床重要意义在于这些基因组的空间异质性是否会影响肿瘤可治疗的位点。作者深入研究肿瘤发生进展以及药物作用的基因，发现所有肿瘤间相关基因存在着巨大差异；所有活检标本中仅存在少部分变异，大部分变异在单个活检标本中。因此，考虑到每次活检的肿瘤标本都有可治疗的靶点，作者计算出在各个肿瘤中至少作5次活检能提供80%机会，来鉴别至少80%的变异；在高度异质性肿瘤中需4次活检。但是，在临床上不可能对肿瘤多次活检，因此，作者认为要在最少活检次数下获得最多信息。在髓母细胞瘤和胶质母细胞瘤中，各个肿瘤进行2次活检能区分出高度或低度遗传异质性，特别是对高度异质性的肿瘤。同时，作者发现髓母细胞瘤在复发时，其异质性比原发肿瘤增加数倍；而复发胶质母细胞瘤的异质性与原发肿瘤相似。
最后，作者检测CAR-T相关的抗原或基因，发现多处活检表现惊人的一致性（图4）。因此，髓母细胞瘤转录组所表现的同质性和体细胞突变的异质性提示，靶向免疫治疗可能会克服空间异质性的难题。
图4. 复发髓母细胞瘤中异质性远远超过原发肿瘤的空间异质性。在临床试验中检测免疫治疗的标志物时，发现多处活检标本间差异极少，提示髓母细胞瘤空间异质性可能对CAR-T治疗反应良好。
（墨尔本大学makaay编译，复旦大学附属华山医院王知秋教授审校，《神外资讯》主编、复旦大学附属华山医院陈衔城教授终审）
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