低级别弥漫性胶质瘤的相关性癫痫
癫痫发作是脑胶质瘤的常见症状，其发病机制和发病率与肿瘤类型、级别和部位及瘤旁皮质改变等均有关。低级别胶质瘤引发癫痫比高级别胶质瘤更多见。低级别弥漫性胶质瘤（DLGG）癫痫发作在成人中最常见。
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【Ref: Pallud J & McKhann GM . Neurosurg Clin N Am. 2019 Jan;30(1):43-54. doi: 10.1016/j.nec.2018.09.001. Epub 2018 Nov 1.】
研究背景
癫痫发作是脑胶质瘤的常见症状，其发病机制和发病率与肿瘤类型、级别和部位及瘤旁皮质改变等均有关。低级别胶质瘤引发癫痫比高级别胶质瘤更多见。低级别弥漫性胶质瘤（DLGG）癫痫发作在成人中最常见。癫痫发作和抗癫痫药物使用均可导致患者认知功能损害，影响患者长期的生活质量以及肿瘤治疗效果。难以控制的DLGG癫痫发作，需要针对肿瘤进行治疗，包括手术、放疗和化疗等改善抗癫痫效果。法国Sainte-Anne医院神经外科的Johan Pallud等复习文献，总结成人与DLGG相关癫痫的发病率、发病机制、治疗效果和预测预后的因素等。文章发表在2018年11月的《Neurosurg Clin N Am》在线。
研究方法
国际抗癫痫联盟（ILAE）对肿瘤相关性癫痫的定义是，在大脑存在持久的肿瘤病变，如DLGG，引起发作1次以上的癫痫。80%以上DLGG患者可出现癫痫，超过90%患者由此引起重视，就诊检查和确定诊断。癫痫发作的风险随着患者年龄的提升而降低；男性患者风险高于女性。位于额叶、颞叶、岛叶和顶叶等皮质DLGG的癫痫发生率高于深部肿瘤。组织病理学类型和生物分子标志物对癫痫风险的影响，还无一致认识。
国际抗癫痫联盟（ILAE）对未控制癫痫（uncontrolled seizures）或难治性癫痫的定义是，经合理选择、正确服用至少2种耐受性好的单种抗癫痫药或联合使用后，仍难以控制的癫痫。在DLGG治疗前，难治性癫痫发病率约为15%-50%；其与癫痫首次发作到肿瘤治疗之间的时长相关。越来越多的证据表明，无论何种胶质瘤的生长都在刺激皮质发生癫痫，癫痫反过来促进胶质瘤生长增大。DLGG患者的游离肿瘤细胞浸润肿瘤周围皮质，在瘤周皮质内形成多个致痫灶。通过术前电生理学，包括脑磁图、表面脑电图和立体脑电图的研究以及术中电生理学，包括直接脑电图和经皮脑电图研究，已明确癫痫活动主要出现在肿瘤周围皮质。
手术切除DLGG可使36%-100%的DLGG癫痫得到控制，肿瘤切除程度是术后癫痫控制的重要预测因素（图1）。然而，致痫灶可能位于瘤周无肿瘤的脑组织内，即使影像学显示肿瘤全切除，术后仍有患者癫痫未能满意控制。DLGG的切除范围必须同时满足肿瘤治疗和癫痫治疗的要求。
图1. 手术切除对DLGG相关癫痫发作的影响。1例33岁女性右利手患者，部分运动发作和继发性全身性发作，服用一种抗癫痫药物（AED）可以控制癫痫。MRI示右侧额叶肿块（图A）。在全身麻醉下行次全切除（图B），确诊为WHO Ⅱ级IDH1突变型少突胶质瘤。手术后5个月，癫痫复发，加服第二种AED，癫痫发作仍未得到控制。MRI示残余肿瘤继续生长（图C）。在清醒状态下，经功能定位，使用术中皮质和皮质下直接电刺激行第2次手术，切除范围超出MRI所示异常组织的边界。第二次手术后，癫痫发作得以控制。术后6个月停用第一种AED；术后30个月停用第二种AED。术后6年随访，患者无癫痫发作，未观察到胶质瘤复发（图D）。认知功能评估与术前相比有所改善。
研究结果
烷化剂替莫唑胺化学疗法使50%-60%的DLGG相关癫痫得以缓解，20%-40%患者停止发作。结合化疗对癫痫的控制优于单独使用抗癫痫药物（图2）。替莫唑胺缓解癫痫发作的效益早于影像学所见肿瘤缩小。有报道PCV化疗也对DLGG相关癫痫有效。
图2. 替莫唑胺对DLGG相关癫痫发作的影响。1例37岁女性右利手患者，在怀孕5个月时出现全身性强直性癫痫发作，MRI示左侧颞叶肿块（图A）。服用一种AED，癫痫仍未控制。顺利分娩后3个月，行立体定向活检（图B），确诊为WHO Ⅱ级IDH突变型星形细胞瘤。 分娩后7个月接受替莫唑胺化疗（12个周期，1年），服药3个周期后，癫痫得以控制和MRI示胶质瘤无进展（图C）。化疗结束后7个月，停服AED。术后随访3.5年，患者无癫痫发作，MRI扫描未观察到胶质瘤进展（图D）。
放射疗法控制DLGG相关癫痫的研究不多。有报道认为，放疗可使75%癫痫未控制的DLGG患者得以缓解（图3）。放疗早期就可能出现癫痫好转，甚至早于影像学显示的肿瘤缩小。也有报道称早期放疗后，难治性癫痫患者占25%；而后期放疗患者中，难治性癫痫占41%，认为早期放疗的效果较好。目前没有发现大剂量（54.9Gy）与小剂量（45Gy）放疗对癫痫控制的差异。
图3. 放疗对DLGG相关癫痫发作的影响。1例26岁女性右利手患者，有单纯部分运动性发作，服用2种AED后仍无法控制癫痫。MRI示左前额肿块（图A）。术中功能定位后，在清醒状态下使用皮质和皮质下直接电刺激术进行肿瘤部分切除（图B），确诊为WHO Ⅱ级IDH突变型混合性胶质瘤。手术后5个月，癫痫复发，服用第三种AED。MRI示残瘤生长（图C）。术后1年，服用三种AED，癫痫仍复发，不受控制。进行适形放射治疗（50.4Gy），9个月后癫痫发作得到控制，放疗后约1年，停服第二种AED；放疗后2年，停服第三种AED。术后随访5年，患者无癫痫发作，MRI扫描未观察到胶质瘤进展（图D）。
结论
临床实践表明，经治疗的DLGG患者如果初始无癫痫发作而以后新发癫痫，或癫痫发作频率增加，预示着肿瘤进展，需要进行影像学检查。癫痫的发生往往早于影像学可见的肿瘤进展。胶质瘤相关的电生理异常几乎见于所有胶质瘤进展期。在DLGG患者中，有癫痫发作者比无癫痫发作者的预后更好。有研究发现，有和无癫痫的DLGG患者总生存率分别为90个月和50个月。同时，有癫痫的DLGG更少出现肿瘤向恶性转化，即所谓的无恶性进展生存（malignant progression-free survival）。总之，存在癫痫发作是有利于DLGG患者生存预后的因素。
组稿
邱天明 主治医师
复旦大学附属华山医院
编译
HY
审校
王知秋 教授
复旦大学附属华山医院
终审
陈衔城 教授
《神外资讯》主编
复旦大学附属华山医院