PRMT2对胶质母细胞瘤发生发展的作用机制
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【Ref: Dong F, et al. Nat Commun. 2018 Oct 31;9(1):4552. doi: 10.1038/s41467-018-06968-7.】
低级别胶质瘤，包括Ⅱ级和Ⅲ级星形细胞瘤以及少突胶质细胞瘤，分化良好，但随着时间的推移可能发展到更高级别，IV级。 IV级的多形性胶质母细胞瘤（GBM）是最常见、最具侵袭性的恶性肿瘤；诊断成立后平均存活时间为15个月。与其它类型癌症相似，表观基因组的改变与GBM的基因改变同时发生，导致转录功能紊乱。鉴于表观遗传变化的可逆性，鉴定关键的染色质修饰物和了解GBM肿瘤发生中的调控机制将有望提高治疗的效果。
组蛋白是真核细胞染色质的组成部分。蛋白精氨酸甲基化是一种与转录调控相关的重要的组蛋白修饰。精氨酸甲基转移酶（PRMT）通过甲基从s-腺苷甲硫氨酸（SAM）转移到精氨酸胍氮上催化精氨酸甲基化。这些酶根据产生的甲基化精氨酸分为三个亚型。天津医科大学细胞生物系Feng Dong等对PRMT2介导组蛋白H3R8甲基化以及GBM致癌机理进行研究，结果发表在2018年10月的《Nature Communications》。
在该研究中，PRMT2属于I型，催化形成单甲基精氨酸（MMA）和非对称性二甲基精氨酸（ADMA）。为了深入了解催化活性PRMTs在胶质瘤标本中的表达情况及其预后价值，作者首先在胶质瘤的TCGA数据库（含WHO Ⅱ-Ⅳ级胶质瘤）中，发现PRMT1、PRMT2、PRMT4和PRMT6的表达水平与肿瘤分级呈正相关，表达升高时胶质瘤患者预后不良；而PRMT5、PRMT7、PRMT8和PRMT9的高表达与预后良好相关。通过对GBM的生存分析和免疫组织化学方法，发现PRMT2阳性细胞的丰度与较高的肿瘤级别有很强的相关性，表明PRMT2表达升高是恶性胶质瘤侵袭性的一个指标。体外细胞系和原代细胞实验表明，降低PRMT2可显著抑制细胞存活和增殖。其中的机制可能是抑制肿瘤干细胞（GSC）的自我更新。应用裸鼠体内实验证实，携带PRMT2缺失的U87细胞株肿瘤的小鼠生存期明显延长，其大脑切片中几乎看不到肿瘤，或肿瘤的侵袭性受到抑制，携带对照的U87细胞裸鼠状况，则与之相反。
研究接着通过RNA测序、生物信息学分析及实验发现，PRMT2缺失后，各种致癌信号通路如PI3K-AKT、MAPK、JAK-STAT和Wnt/β-catenin通路明显受到抑制，表明PRMT2维持GBM至关重要的致癌基因表达程序。为了测试基因表达的变化是否可能是PRMT2介导的组蛋白精氨酸甲基化缺失的结果，作者比较对照组和敲除PRMT2的U87细胞株整体组蛋白甲基化水平，发现H3R8（H3R8me2a）的不对称二甲基化水平在PRMT2耗尽的细胞中特异性降低；伴随着启动子或基因间/基因内区域H3R8me2a水平的降低，相关致癌基因在PRMT2缺失的细胞中显著下调。诱导表达PRMT2-h112q的肿瘤H3R8me2a活性比未诱导组低，Ki67密度下降。综上所述，PRMT2通过对H3R8me2a的催化活性促进GBM肿瘤的生长。
到目前为止，许多针对表观遗传修饰物的化学抑制剂已开发成功；对PRMT家族成员的几种选择性抑制剂进行测试，并在多种肿瘤模型中显示出良好的效果。该研究将PRMT2作为预测总体生存率的潜在生物标志物以及GBM患者的治疗靶点，并阐明PRMT2和H3R8me2a与致癌基因表达程序激活的联系。上述研究为通过阻断PRMT2活性或相关转录调控网络治疗恶性胶质瘤、甚至其它癌症开辟新途径。
（L编译，复旦大学附属华山医院王知秋教授审校，《神外资讯》主编、复旦大学附属华山医院陈衔城教授终审）