病例讨论 | 浙二神外周刊（十三）--胶质瘤MDT讨论: “三阳性”并含有PNET成分的胶质母细胞瘤一例
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往期回顾：
患者男性，50岁，胶质瘤术后6年，第二次手术后检查发现再复发3月，头晕加重1周收入院。
6年前（2009年10月）因左侧额叶占位（图1）于外院行手术治疗，病理提示“少突胶质细胞瘤，WHO II级（图2）”，术后复查示肿瘤基本全切（图3），拒绝放化疗等任何辅助治疗。2014年6月因头胀等复查MRI发现复发（图4），于外院再次行手术治疗，术后病理提示“胶质母细胞瘤，WHO IV级（病理图片未能获得）”，复查示深部可疑部分残留（图5），患者仍拒绝放化疗。第二次术后3个月随访复查，见右小脑小环形增强病灶（图6）。至第二次术后13个月（入院前2月）检查发现肿瘤在原手术部位又有复发，同时在同侧侧脑室及四脑室可见结节状病灶（图7）。因症状不明显，仍要求保守观察。1周前出现头晕，偶有头痛加重，要求再次手术而收住我院。
查体可见左额近眉弓处皮下包块，质地硬，无活动度，无红肿热痛。
入院复查MRI与入院前2月片相似（图8）。经术前准备后，在我院再次行“左额开颅，复发性胶质瘤切除术”，术后MRI显示肿瘤全切（图9）。我院病理检查，包括相关免疫组化及分子病理检测，考虑为含有原始外胚层肿瘤（PNET）成分的胶质母细胞瘤（图10）。术后放疗科会诊拟行全中枢放疗+替莫唑胺同步化疗，如短期内病情进展，拟改用铂类为主的化疗方案。
图1. 第一次手术前增强MRI
图2. 第一次术后病理
图3. 第一次手术后MRI见肿瘤基本全切
图4. 第二次手术前（2014年6月）MRIT1增强及术前ADC图
图5. 第二次术后，可疑深部部分残留
图6. 第二次术后3个月（2014年9月）原手术部位复发不明显，右小脑可见小环形增强结节形成
图7. 第二次术后13个月（2015年7月），见侧脑室及第四脑室内结节样病灶
图9. 第三次术后MRI
镜下观：
免疫组化：
分子病理结果：
MGMT启动子甲基化： 甲基化
1p染色体缺失： 缺失
19q染色体缺失： 缺失
IDH-1 基因R132H突变： 突变
IDH-2 基因R172K突变： 无突变
TERT 基因 C228T突变： 突变
TERT基因 C250T突变： 无突变
图10. 第三次术后病理结果，包括镜下观，免疫组化和分子病理
MDT讨论
一、 对影像特点的回顾
本病例的影像学特点可以总结为：
1. 囊实性肿物；
2. 含有硬膜外成分（第二次术后）；
3. 明显侵犯颅骨和头皮 ；
4. 有脑脊液结节样播散。
除了“囊实性肿物”这一点，其余在经典的胶质母细胞瘤中并不常见。
但是在含有PNET成分的胶质母细胞瘤的病例回顾中，除了“含有硬膜外成分”这一点，其他影像学表现都被报道过[3]，但此类肿瘤在复发过程中侵犯脑膜是常见的。
另外此类肿瘤还存在的特征（不仅限于影像学）包括：
1. 不均匀强化[3]；
2. 弥散加权成像中ADC值低于典型的胶母[2]；男性患病比例远远高于女性[4]；
3. IDH基因突变的比例远远高于典型的胶母过[4]。
综上，本病例是一例比较典型的含有PNET成分的胶质母细胞瘤。
二、 对病理结果的解读和点评：
关于免疫组化的意义：
关于患者的最终诊断：
对于这些免疫组化标记，其作用并不特异。因为该肿瘤形态多样，在脑实质内既有III级的少突肿瘤成分，也有IV级的GBM，但是还有部分区域为类似PNET、肉瘤及可能转移癌的成分。在未了解该患者的病史前，我们要鉴别的肿瘤包括GBM，恶性脑膜瘤、胶质肉瘤，幕上的PNET等肿瘤。GFAP和NSE为胶质神经元的标记，GBM可以表达，也可表达减弱或失表达。VIM常作为脑膜瘤的标记，CD10的特异性更差，但是这两者在GBM内一般均不表达，通过不同区域组织对比和免疫标记物表达的差异，确实提示形态学不同的区域，其免疫表型也不同。梭形细胞区域见VIM和CD10高表达，GFAP散在弱表达，NSE不表达，推测这些梭形细胞区域仍为胶质细胞起源，可能在转化过程中发生了部分肉瘤变，即胶质肉瘤。
分子病理结果解读：
--MGMT启动子甲基化提示GBM患者预后好；并且放疗+辅助化疗或单纯化疗科延长生存期。
--1p+19q共缺失不仅仅支持该例GBM由少突转化而来，主要对WHO G3的患者预测意义较大。提示对PCV化疗起反应，PCV+放疗可能效果更好。
--IDH基因突变：从临床实践上证实该例为继发GBM，并且预后较好。
--TERT 基因突变：突变 同1p19q共缺失和IDH基因突变联合预测患者预后。
三、 分子病理指标“三阳性”对于预后判断的意义
理论上，TERT启动子突变、IDH突变和1p/19q共缺失的表型共有8种组合。但实际上这三项标记物并非相互独立。Eckel-Passow JE等分析1087例胶质瘤病例，将胶质瘤分为5个亚型：A:1p/19q共缺失，IDH突变和TERT突变三个指标阳性（即本病例类型）。B: 仅IDH突变+TERT突变。C: 单一IDH突变。D: IDH、1p/19q和TERT野生型（即“三阴性”）。E: 单一TERT突变。极少数为其他组合。
WHO Ⅱ级和Ⅲ级胶质瘤样本中，29%为亚型A；5%为亚型B；45%为亚型C；7%为亚型D；10%为亚型E；5%有其他分子学标记物联合改变。WHO Ⅳ级胶质瘤中，不足1%为亚型A；2%为亚型B；7%为亚型C；17%为亚型D；74%为亚型E。在II、III级胶质瘤中，亚型B（TERT和IDH突变者）预后最好；亚型（单一TERT突变）预后最差；在IV级胶质瘤中亚型（单一IDH突变）预后最好；亚型（单一TERT突变）预后最差；在IV级胶质瘤中亚型（单一IDH突变）预后最好；亚型（单一TERT突变）预后最差（注意：在IV级胶质瘤中，仅有一例亚型A，因此未统计预后）[3]。
四、 含有原始神经外胚层成分的胶质母细胞瘤的诊断与治疗要点
含有原始神经外胚层成分的胶质母细胞瘤是胶质母细胞瘤较罕见的一种类型，约占原发胶质母细胞瘤 0.5%[3]。这类肿瘤比较容易出现脑脊液播散（本例即如此），并且对铂类化疗药物比较敏感。对替莫唑胺化疗无效的患者，改用铂类化疗药物，效果良好过[3]影像学上，与典型胶质母细胞瘤相比，含有原始神经外胚层成分的胶质母细胞瘤的ADC值显著降低[3]。
1. Eckel-Passow JE, Lachance DH, Molinaro AM, Walsh KM, Decker PA, Sicotte H, Pekmezci M, Rice T, Kosel ML, Smirnov IV, Sarkar G, Caron AA, Kollmeyer TM, Praska CE, Chada AR, Halder C, Hansen HM, McCoy LS, Bracci PM, Marshall R, Zheng S, Reis GF, Pico AR, O'Neill BP, Buckner JC, Giannini C, Huse JT, Perry A, Tihan T, Berger MS, Chang SM, Prados MD, Wiemels J, Wiencke JK, Wrensch MR, Jenkins RB. Glioma Groups Based on 1p/19q, IDH, and TERT Promoter Mutations in Tumors. N Engl J Med. 2015 Jun 25;372(26):2499-508.
2. Ali S, Joseph NM, Perry A, Barajas RF Jr, Cha S. Apparent diffusion coefficient in glioblastoma with PNET-like components, a GBM variant. J Neurooncol. 2014 Sep;119(2):353-60.
3. Perry A, Miller CR, Gujrati M, Scheithauer BW, Zambrano SC, Jost SC, Raghavan R, Qian J, Cochran EJ, Huse JT, Holland EC, Burger PC, Rosenblum MK. Malignant gliomas with primitive neuroectodermal tumor-like components: a clinicopathologic and genetic study of 53 cases. Brain Pathol. 2009 Jan;19(1):81-90.
4. Song X, Andrew Allen R, Terence Dunn S, Fung KM, Farmer P, Gandhi S, Ranjan T, Demopoulos A, Symons M, Schulder M, Li JY. Glioblastoma with PNET-like components has a higher frequency of isocitrate dehydrogenase 1 (IDH1) mutationand likely a better prognosis than primary glioblastoma. Int J Clin Exp Pathol. 2011;4(7):651-60.
感谢华山医院提供第一次手术影像学和病理学资料，瑞金医院提供第二次影像学资料。感谢华山医院病理科陈宏副主任医师对第一次病理结果的复核。
（浙江大学医学院附属第二医院神经外科郑建整理，孙崇然副主任医师、沈宏主任医师审校，病理科李百周副主任医师病理点评，张建民主任终审。）
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