《神外资讯》2015年年鉴（Ⅱ）：胶质瘤研究进展（续）
2015年神外资讯年鉴第一期有关成人胶质瘤研究进展发布后，获得读者的强烈反响，大家都认为年鉴这样的方式有助于将碎片化的知识进行整合总结。本期，我们继续汇编过去一年中发表的胶质瘤临床研究进展，以飨读者。
本期责任编辑：徐 涛
美国德克萨斯州大学MD安德森癌症中心的Yan MichaelLi等纳入1229例GBM患者数据，探讨不同切除程度对患者生存期的影响，结果发表于2015年10月的《J Neurosurg》。研究发现：沿MRI-T1增强病灶全切除患者，比次全切除患者的中位生存期明显延长，15.2个月比9.8个月（p<0.001）；切除程度对生存期具有显著影响（风险比=1.53，95%CI1.33-1.77，p<0.001）。亚组分析结果表明，在100%切除MRI-T1增强像所示GBM的基础上，继续切除53.21%以上的MRI-FLAIR像所示肿瘤周围信号异常区域，其生存期将明显延长，为20.7个月比15.5个月（p<0.001）。作者认为提高GBM的手术切除范围是有必要的，在全切除MRI增强像显示的肿瘤基础上，继续切除FLAIR序列上肿瘤周围异常信号区域将有助于延长患者的生存期，而且不会增加术后发生神经功能障碍的风险。这是目前最大宗的单中心治疗经验汇总，其结论尚待多中心临床研究验证。（在全切的基础上扩大切除范围治疗胶质母细胞瘤 PMID：26495941）
区分脑胶质瘤和正常脑组织的边界是手术中最大的难题。激化拉曼光谱散射（stimulated Raman scattering，SRS）显微镜基于拉曼光谱原理、利用肿瘤与正常脑组织间的组织构建和生化因素的差别来鉴别两者之间的边界。美国哈佛大学化学和化学生物学系的Minbiao Ji等在2014年3月《SciTransl Med》上报道利用SRS显微镜在术中快速检测脑肿瘤边界的研究成果。与传统的组织病理学分析不同，SRS显微镜可以不依赖标记技术，直接在肿瘤和正常组织的边界进行鉴别。该研究表明，SRS显微镜在小鼠胶质母细胞瘤模型中能迅速、实时地区分肿瘤组织与正常脑组织的边界；而在其他传统手术条件下是无法做到的。同时发现，SRS显微镜与HE染色检测胶质瘤浸润程度和密度存在显著的相关性。研究者认为，这一技术有望在未来应用于临床，造福病患。
（激化拉曼光谱散射显微镜在术中快速检测脑肿瘤边界 PMID：24005159）
2015年7月的《Neurosurgery》上刊登了德国法兰克福歌德大学Christian Senft等比较恶性胶质瘤患者在iMRI与5-ALA荧光引导下的胶质瘤切除程度研究结果。所有患者首先在普通白光下进行显微手术，由神经外科医生判断胶质瘤已经完全切除。之后，分别进行iMRI-T1增强扫描或非增强扫描，以及5-ALA荧光的检测，确定残留肿瘤的体积并继续切除通过iMRI和5-ALA荧光认定的肿瘤阳性区域，并将二次切下的组织标本进行病理学检测；将有肿瘤细胞并且具有恶性肿瘤特征（如坏死等）的组织定义为肿瘤，有肿瘤细胞但无恶性肿瘤特征的组织定义为浸润。结果发现，32例恶性胶质瘤在白光下确认边界后切除和检测的结果，13例（40.7%）患者iMRI和5-ALA荧光技术均证实为完全切除；19例（59.4%）iMRI或5-ALA荧光技术发现肿瘤残留而继续手术。其中，10例为iMRI和5-ALA荧光技术均证实肿瘤残存的患者，9例两种技术检验结果不一致。单一iMRI检测得阳性结果者4例，仅在5-ALA荧光下表现肿瘤残存的患者5例。此9例继续切除的病理学标本皆为肿瘤或瘤细胞浸润。统计结果表明，iMRI和5-ALA的敏感性与特异性分别为75%比100%和70%比100%。研究者认为，iMRI和5-ALA荧光均能有效地提高恶性胶质瘤的全切除率，两者结合能够获得更好的效果。（术中磁共振和荧光技术可以增加恶性胶质瘤的切除范围 PMID：25812066）
目前，临床上对复发性高级别胶质瘤没有有效的治疗方法。射波刀（Cyber Knife）作为一种新型立体定向放射外科手段已在临床广泛应用，也已作为补救方法治疗复发性胶质瘤，以获得局部控制肿瘤的目的。然而，射波刀对复发性高级别胶质瘤的疗效尚未得到一致认同。意大利米兰肿瘤放疗中心的PinziV等在2015年8月《NeurolSci》上报道射波刀治疗复发性高级别胶质瘤的回顾性研究。该研究共纳入2004年到2011年射波刀治疗的复发性高级别胶质瘤128例，共161个病灶，所有患者均是再次接受放疗。射波刀治疗后随访15天～82个月，平均9个月。采用RTOG标准评估放射毒副作用，发现患者均无严重的毒副反应；仅7例（6%）患者出现放射性坏死。患者诊断后的总体平均生存时间为32个月；诊断后1年、2年和3年生存率分别为95%、62%和45%。射波刀治疗后患者的总体平均生存时间为11.5月，治疗后患者1年、2年和3年生存率分别为48%、20%和17%。多因素分析发现，年龄小于40岁、射波刀治疗前接受手术切除和其他辅助治疗等三个因素与患者生存期延长密切相关。作者认为，射波刀治疗复发性高级别胶质瘤是一种安全有效的新方法，不仅毒副作用小，并一定程度地延长患者生存时间。
（射波刀治疗复发性高级别胶质瘤的疗效分析 PMID：25805705）
小儿胶质母细胞瘤（pedGBM）与成人GBM的病因并不相同，目前评估pedGBM预后的分子标志物很少。德国癌症研究中心的KorshunovA等通过分子学分析方法研究202例1～18岁pedGBM患儿肿瘤基因组、表观遗传修饰和临床数据以判断其分子标志物对预后的预测意义，结果发表在2015年5月的《Acta Neuropathol》上。该研究将肿瘤样本固定包埋后，采用已知的候选基因通过直接测序或FISH检测法筛查变异，评估其全基因组DNA甲基化。此实验意外发现，一组40例（20%）GBM亚型存在类似于低级别神经胶质瘤或多形性星形细胞瘤（PXA）的甲基化改变。这些肿瘤常有BRAF V600E突变和9p21（CDKN2A）纯合子的缺失，通常表现出明显较好的预后。将其余162例按pedGBM分子学特征分为4个亚型：H3.3/G34-mutant（15%）、H3.3/H3.1K27-mutant（43%）、IDH1-mutant（6%）和H3/IDH野生型（wt）GBM（36%）。各类亚型与特定的细胞变异、MGMT甲基化模式和临床预后相关。预后分析发现，有一套生物标志物可用于风险分层：124例具有该套生物标志物的pedGBM，表现为任何致癌基因扩增或K27M突变，其预后极差，三年总生存期（OS）仅5%；而38例肿瘤没有该套分子标志物的患儿预后较好，三年OS达70%。如果病灶类似于低级别肿瘤，而且有较好的分子标志物，几乎40%的pedGBM预后良好。这种pedGBM预后的预测新方法为增加临床试验的治疗选择，提供更好的风险分层。
（使用分子标志物判断小儿胶质母细胞瘤的预后 PMID：25752754）
德国海登堡大学和德国癌症研究中心Wolfgang Wick等在2015年10月的《Neuro-Oncology》撰文报告抗胶质瘤血管生成的研究进展。作者指出，病理性血管的分子靶点是血管内皮生长因子（VEGF）及其受体轴、整合素、血管生成素、血小板源性生长因子受体（PDGFR）以及某些细胞内或下游效应器，如蛋白激酶Cβ和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）。抗血管生成治疗除造成肿瘤细胞缺氧损伤和肿瘤细胞能量供应不足以外，临床前实验研究表明抗血管生成治疗可以导致非血管依赖性肿瘤消退，其对肿瘤性前体细胞和非肿瘤性前体细胞的作用有所不同。抗血管生成治疗在其他肿瘤的临床研究中结果极佳，但在胶质瘤治疗方面的效果不甚满意，包括贝伐单抗阻断VEGF，西仑吉肽抑制整合素，舒尼替尼或西地尼布抑制VEGF受体，伊马替尼或达沙替尼抑制PDGFR，恩扎妥林（Enzastaurin）抑制蛋白激酶C和雷帕霉素、依维莫司或替西罗莫司抑制mTOR。目前对这种现象不能很好地解释。作者认为，抗血管生成治疗要求临床影像学的诊断标准进行革新和应用功能磁共振整合技术。作者对分子识别或基于影像学的亚型鉴别、结合抗血管生成治疗的免疫疗法、现行的靶标试验以及改进靶标试验的潜在能力等方面进行了详细的描述。具体包括抗血管生成治疗胶质瘤现状及耐药机制、临床试验数据更新、抗血管生成治疗的分子标志物研究进展、抗血管生成治疗与患者相关的种种节点研究以及未来的研究方向等。最后，作者提到未来一些新的治疗方式，其中有针对血管生成重要标记物的免疫疗法；比如针对VEGFR2的DC疫苗VXM01，目前在胰腺癌治疗中已经完成了临床试验，可能在治疗胶质瘤也有潜在的价值。
（抗血管生成治疗胶质瘤的现状及未来 PMID：26459812）
异柠檬酸脱氢酶（IDH）是脑胶质瘤的特异性分子标记物之一，其基因突变发生在肿瘤形成的早期。北京首都医科大学附属天坛医院胶质瘤综合治疗中心的PeiYang等在2015年10月的《Oncotarget》在线发表文章，报告胶质母细胞瘤（GBM）IDH1/2突变可显著延长患者生存期，同时也可增强抵抗替莫唑胺（TMZ）化疗的作用。研究共纳入在该中心治疗的胶质母细胞瘤患者274例。所有患者均行开颅肿瘤切除，留取肿瘤标本用于分子病理学检测，包括IDH1/2突变和MGMT启动子甲基化等。研究发现IDH1/2突变状态显著影响患者的生存预后，而且独立于年龄和术前KPS评分。在IDH1/2突变型患者中，与术后单一放疗患者相比，联合替莫唑胺化疗并不能有效延长患者生存期，而在IDH1/2野生型患者中，术后放疗联合替莫唑胺化疗可显著延长患者生存期。在胶质瘤细胞系的体外试验中，验证了临床试验结果。使用逆转录病毒将IDH1突变基因转入U87细胞系以及Ink4a/Arf−/−细胞系中进行连续培养，发现含有IDH突变基因的胶质瘤细胞系对替莫唑胺的敏感性显著降低。作者指出，检测IDH1/2突变可预测胶质母细胞瘤患者的预后及术后替莫唑胺化疗的敏感性，因此是判断预后和指导治疗的分子标记物，在胶质母细胞瘤的诊疗过程中具有重要的临床价值。
（IDH基因突变增强GBM对TMZ化疗的抵抗 PMID：26503470）
（感谢原文的编译、审校者。本篇由上海长征医院徐涛博士汇编，《神外资讯》主编、复旦大学华山医院神经外科陈衔城教授审校）
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