制药配液系统的质量风险管理

质量风险管理（Quality Risk Management, QRM）是一种事先的、有组织的活动，要求企业基于各种历史数据、理论分析及风险涉众，对所有风险相关过程进行分析和评估，识别潜在风险；进行风险分级，通过风险评估的结果来决定所需采用的控制方法，从而达到质量风险管理的目的。

质量风险管理已成为药品生产企业良好运营及发展的重要工具，在制药配液系统中起着非常关键的作用。开展质量风险管理工作的主要益处包括以下方面：

       • 认识风险及其对目标的潜在影响；

       • 为决策者提供信息；

       • 明确造成风险的主要因素，揭示系统和组织的薄弱环节；

       • 明确需要优先处理的风险事件；

       • 进行事故预防；

       • 选择风险应对策略；

       • 满足法规监管要求。

质量风险管理是制药质量体系（Pharmaceutical Quality System, PQS）中两个"助推器"之一，也是制药配液技术应用过程中的关键内容。应采用合适的风险管理工具和方法来识别、确定和控制制药配液系统整个生命周期各活动的风险，包括系统的设计、建造、安装、确认及运行等。

一、风险管理工具

没有统一的一个或一套工具适用于各种质量风险管理过程。ICH Q9《质量风险管理》推荐的风险管理工具中最常使用的是失效模式影响分析（Failure mode and effects analysis，FMEA）。其将确定某个产品或工艺的潜在故障模式，评定这些故障模式所带来的风险，根据影响的重要程度予以分类并且制定和实施各种改进和补偿措施，从而提高产品或工艺的质量或者可靠性。

FMEA可能应用的领域包括优先考虑的风险、监控风险控制活动的效力、设备和设施、为了识别高风险步骤和关键参数分析一个生产工艺。FMEA实施过程包括成立评估小组、将大的复杂的工艺分解成易处理的步骤、识别已知和潜在的失效模式、生成已知问题和集体讨论的其他潜在问题的列表。

风险评价判定标准可采用以下两种方法：定性法（如高、中、低）与打分法（如3、2、1）。表1为常见的风险评价判定标准

       表1 风险评估的判定方法

其中，严重性：指某个危害的大小或存在某种危害时所致后果的严重程度。

风险= 严重性 * 概率

风险≠ 概率 * 严重性 * 可检测性

风险评估过程中，如果需要进行"风险因子优先水平（Risk Priority Number，RPN）"计算的时候才会有

RPN= 概率 *严重性 * 可检测性

            P        S            D

风险管理就是要实现下面图2所要表达的立体结构，而风险管理和风险评估首先需要考虑的是"法规符合性"，即：法规（规范或指南）不符合是最高风险（严重性）。

       图2 法规符合性风险评估

需要特别指出的是，还有一些简易的质量风险管理工具来支持风险的识别，例如流程图、检查表、工序图、因果图（石川图/鱼骨图）、风险排序和筛选、统计学工具与头脑风暴法。一般情况下，上述简易的质量风险管理工具会和其它质量风险管理工具结合应用，来完成一项质量风险管理流程。

二、配液工艺风险管理

以不锈钢配液系统为例，该系统的部件关键性评估矩阵示例如表1所示。

       表1 不锈钢配液系统部件关键性评估矩阵

不锈钢配液系统风险管理要点如表2所示。

不锈钢配液系统	风险项目	风险控制措施
不锈钢配液罐	材质不符合要求，导致罐体生锈	在URS中对材质进行要求 在设计阶段响应URS对材质的要求 IQ中对材质进行检查
焊接不符合要求，导致焊接部位不平滑、有死角	在URS中对焊接进行要求 在设计阶段响应URS对焊接的要求 IQ中对焊接文件进行检查 OQ进行保压测试
表面粗糙度不符合要求，导致半成品滞留	在URS中对表面粗糙度进行要求 在设计阶段响应URS对表面粗糙度的要求 IQ中对表面粗糙度进行检查
喷淋球	，喷淋装置布置不合理，导致罐内有清洗死角 喷淋球故障	在URS中对喷淋球的清洗方式进行要求 在设计阶段响应URS对喷淋球的清洗方式的要求 FAT/SAT/OQ中确认喷淋效果
管路	管路布局安装不合理，有死角	在URS中对管路布局进行要求 在设计阶段响应URS对管路布局安装的要求 IQ中对P&ID进行检查确认，检查管路的坡度是否符合要求
呼吸器	滤芯破损，导致不能无菌过滤	OQ中确认滤芯完整性效果
温度传感器	仪表指示失灵以及变送器损坏	在URS中对温度传感器范围、精度、校准标准等进行要求 在设计阶段响应URS对温度传感器范围、精度、校准标准等要求 在IQ中检查校准证书；制定仪表检查校准SOP，对仪表以及变送器进行定期检查，校准
取样阀	阀门泄漏	在URS中对取样阀进行要求 在设计阶段响应URS对取样阀要求 IQ中检查安装状态 OQ中确认工作状态 制定维护SOP，定期检查
搅拌功能	搅拌能力不足	在URS中对搅拌能力进行要求 在设计阶段响应URS对搅拌能力的要求 OQ中确认搅拌功能
除菌过滤器	滤器材质不符合要求	除菌过滤工序开发阶段对除菌过滤器材质进行考虑 在URS中对除菌过滤器材质进行要求 在设计阶段响应URS对除菌过滤器材质的要求 IQ中检查产品和滤膜的化学兼容性证明
过滤器型号不符合要求	在URS中对除菌过滤器型号进行要求 在设计阶段响应URS对除菌过滤器的要求 IQ时检查过滤器型号
过滤器堵塞、泄漏	供应商提供过滤器完整性报告 IQ中检查过滤器完整性报告 OQ中检查过滤器完整性 制定维护SOP，定期检查过滤器完整性

       表2 不锈钢配液系统风险管理要点

专家简介

张功臣，制药行业专家，主要从事制药用水系统、无菌与生物工艺系统的研究与实践。全国大学生制药工程设计竞赛委员会专家，国际制药工程协会（ISPE）水与蒸汽系统课题培训专家，国家药品监督管理局检查员培训专家，中国药典通则0261制药用水课题组专家，国家标准《GB50913-2013 医药工艺用水系统设计规范》编委。

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来源：CPhI制药在线

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