工艺 | 年入百亿美元的小分子apixaban是怎样“炼成”的？

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Eliquis（阿哌沙班，apixaban）是美国百时美施贵宝（BMS）和辉瑞公司联合开发的一款口服凝血因子Xa直接抑制剂。该药物最初于2011年5月在欧盟批准上市，主要用于髋关节或膝关节置换手术患者静脉血栓栓塞的预防。从作用特点来看，Eliquis对凝血因子Xa具有高选择性，且结合可逆，无需再抗凝血酶Ⅲ的作用即可产生抗血栓作用；且由于Eliquis在机体内代谢途径多样，因此对于轻度或中度肝肾功能不全的患者无需剂量调整。在血栓栓塞预防方面，Eliquis临床效果明显优于依诺肝素以及阿司匹林，且安全性高。于此同时，得益于抗凝血剂庞大的市场需求，Eliquis在2018年销售额将近100亿美元，高居各大小分子药物销售额榜首。

       图一 Eliquis（阿哌沙班，apixaban）结构式

作为一个年销售额近百亿美元的明星上市药物分子，其制备方法势必为各大药企和研发人员所追捧。下面让我们一起来看一看Eliquis（阿哌沙班，apixaban）的主要合成工艺。

       图二 Eliquis（阿哌沙班，apixaban）合成分析

如图二所示，Eliquis的合成策略一般是通过中间体3与4缩合得到中间体2，然后将2中的酯转变成酰胺则可得到目标产物1。而在这些路线中，中间体3与4的缩合条件，中间体4的选择，反应路线各反应的顺序成为了路线优化的关键。

       图三 百时美施贵宝原研工艺

图三是百时美施贵宝报道的原研工艺，该路线以对氨基碘苯与5-溴戊酰氯为原料，反应得到中间体5a，然后试用五氯化磷进行氯代得到中间体6a；中间体6a与吗啡啉偶联得到中间体7a，然后与化合物3缩合得到中间体8a，然后与哌 啶酮缩合得到关键前体2，最后将2中的酯转变成酰胺则可得到目标产物1。

研究人员指出，这一原研工艺路线的缺陷在于：A.在将6a转化成7a的步骤中需要使用过量的吗啡啉；B. 8a与哌啶酮缩合的产率仅为21%。这些不足限制了Eliquis的大规模制备。

       图四 早期工艺改进

为此，包括百时美施贵宝（BMS）的研发人员在内的诸多工艺开发人员一直在探索Eliquis的高校合成工艺。包括通过Approach B工艺实现了路线缩短；进而调整反应顺序（Approach C）使得产率提高。Approach D所示方法则是使用了对硝基苯胺作为其实原料，其中涉及两次与5-氯代戊酰氯反应。但这些工艺均存在一些难以避免的问题，如：己内酰胺的引入给杂质控制带来了挑战；己内酰胺形成步骤可能产生因毒性杂质5-氯-N-苯基戊酰胺。

       图五 一代无己内酰胺形成Eliquis合成工艺

为了避免上述问题，研究人员开发了无己内酰胺形成的Eliquis合成工艺。如图五所示，研究人员直接使用己内酰胺作为原料，首先使用五氯化磷进行卤代得到中间体10，然后再碳酸锂作用下得到中间体11；中间体11与吗 啡啉缩合得到化合物12，进而与中间体3缩合得到中间体13；然后脱除吗 啡啉得到中间体14，中间体14与5a缩合得到关键前体化合物2，最后将化合物2的酯基转换成酰胺键即得到目标产物。

但从图五路线可以看出，该路线前几步反应的产率均不高（前四步分别是，66%、62%、43%、65%），且吗 啡啉的引入与脱出使得反应路线变得冗长。因此，研究人员在此基础上进一步开发了二代无己内酰胺形成Eliquis合成工艺。

       图六 二代无己内酰胺形成Eliquis合成工艺

二代无己内酰胺形成Eliquis合成工艺如图六所示，在该工艺中，研究人员优化了中间体11的合成，使得各步骤产率有很大提高。此外，研究人员探索了中间体11直接与中间体3缩合得到14，从而避免了吗啡啉的接上与脱除，成功简化了反应步骤和提高了产率。

       图七 其他上市Xa抑制剂

一个分子能够年入百亿美元，Eliquis（阿哌沙班，apixaban）当然算是当之无愧的明星分子。从凝血因子Xa抑制剂市场来看，其上市的还包括璜达肝癸钠、利伐沙班、依度沙班以及新上市的贝曲西班（图七）。Eliquis（阿哌沙班，apixaban）算是各大凝血因子Xa抑制剂中的佼佼者，其制备工艺的进一步成功开发，势必会在成本、效率上给企业带来福利，同时也会间接惠及广大患者。

参考文献：

1. A morpholine-free process amenable convergent synthesis of apixaban: a potent factor Xa inhibitor，Monatsh Chem；

2. Thomson数据库；

3. FDA：https://www.fda.gov/media/84943/download       

作者简介：云天，药物化学博士，主要从事小分子药物研究，尤其擅长小分子药物的合成工艺及后期药物开发研究，已完成多个抗癌药物分子的合成和活性评估。

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来源：CPhI制药在线

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