研发 | 全面解析肺癌靶向治疗药物群像

Original 菜菜 CPhI制药在线 2021-11-19

作为全球发病率最高的癌症，肺癌一直是各大药企研发的重点。从早先的阿法替尼、吉非替尼到现在的奥西替尼、奥美替尼以及大热的O药、K药，可以发现这几个药物虽然都获批肺癌这个适应症，但是具体获批的肺癌类型却不同。那么，作为有着"第一大癌症"之称的肺癌，到底有哪些分类，治疗药物又有哪些呢？今天，笔者来全面解析一下。

肺癌的发病率

无论是海外还是中国，肺癌都是发病率最高的癌症，肺癌治疗药物也是各大药企的研发重点。根据WHO统计，2018年全球预计有1810万肿瘤新发患者，其中肺癌约209.4万，占比11.6%。根据国家癌症中心统计，2015年中国新发肺癌患者73.3万，且以2%-3%的年增长率增加，其中85%是非小细胞肺癌，其中EGFR基因突变比例为28.20%，KRAS突变比例为6.00%，ALK为5.60%，ROS1为1.90%。以此类推，2019年ALK抑制剂的目标人群约5万人。

肺癌的分类

肺癌的分类是一个非常复杂的问题，要具体定义某种肺癌到底是什么类型，需要结合分型、分期和分子这3个方面信息来了解。

分型主要描述肺癌细胞长啥样。根据肺癌细胞在显微镜下的形态特点，可以初步分为两种类型：小细胞肺癌（SCLC）和非小细胞肺癌（NSCLC）。这两种类型肺癌的生长特点、扩散风险和治疗方案均不相同，所以首先要区分开。

绝大多数肺癌是NSCLC，约占85%，NSCLC又能进一步被分为三类，分别是：腺癌、鳞癌和大细胞癌。其中腺癌是最主要的类型，约占非小细胞肺癌中的50%。

分期主要描述肺癌细胞扩散程度。在肺癌确诊后，医生用一系列检查来判断癌细胞是只在局部，还是已经扩散到了淋巴结或身体其它器官，以此来决定肺癌的分期。

NSCLC和SCLC在专业的分期系统稍有不同，但为了交流方便，最终都可以被汇总为0期、I期、II期、III期或者IV期。I、II、III期里有时还会分A和B，比如IIA、IIIB期等。0期和I期预后最好，治愈率最高，而IV期就是通常说的晚期癌症，说明癌细胞已经转移到了其它组织或器官。

分子就是基因分型，肺癌根据基因突变类型主要分为EGFR突变、ALK突变和ROS1突变等，不同基因突变类型适用的靶向药物也不同。

肺癌治疗药物的分类

目前靶向药物主要针对NSCLC中的突变类型，因此这里只考虑NSCLC的靶向治疗药物。其中，按照肺癌分期来看，I、II、III期一般采用手术治疗、化疗、放疗等传统方法，IV期按照基因突变类型不同，可以分为不同的治疗方法。

中国肺癌发病人数（估算）及IV期治疗方案

（资料来源：NCCN，ASCO，假设新诊断肺癌中晚期占75%）

靶向治疗和免疫治疗药物是肺癌两大主流治疗药物，其中靶向治疗药物又分为小分子、大分子，小分子靶向治疗药物主要用于EGFR、ALK突变等NSCLC的治疗，大分子靶向治疗药物主要是指VEGF/VEGFR单抗，免疫治疗药物是无明显驱动基因患者的较好选择，主要指PD-1/PD-L1。具体分类如下：

（资料来源：FDA、NMPA）

肺癌基因突变分型及治疗方案

（资料来源：FDA、Insight）

EGFR-TKI：三代奥希替尼跻身一线，国产me-too奥美替尼即将上市

EGFR突变是肺癌发病率较高的基因突变类型，目前国内已陆续上市厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼等一、二代EGFR-TKI，针对EGFR-T790M的三代EGFR-TKI也已在国内获批，用于一线治疗。

在FLAURA试验中，奥希替尼中位无进展生存期（mPFS）达到18.9月，远超吉非替尼/厄洛替尼组的10.2月，跻身一线治疗，但奥希替尼一线耐药后治疗方案尚无解。

国内获批的EGFR突变靶向药物

（资料来源：CSCO）

此外，两个国产三代EGFR-TKI，艾森的艾维替尼以及豪森的奥美替尼已经提交上市申请，其中奥美替尼是奥希替尼me-too类产品，2019年4月提交上市申请且被纳入优先审评，有望快速获批。从CDE公布的临床试验看，奥美替尼III期直接与吉非替尼"头对头"，冲刺一线用药市场。艾力斯的艾氟替尼和贝达的BPI-7711也即将提交上市申请。

ALK-TKI：贝达恩莎替尼即将上市

ALK-TKI主要用于治疗ALK阳性突变的NSCLC，目前全球也已经上市了一、二和三代ALK-TKI。

NCCN指南推荐ALK+NSCLC一线治疗药物首选阿来替尼

（资料来源：NCCN，ELCC2019）

克唑替尼（2013年1月获批）、塞瑞替尼（2018年5月获批）和阿来替尼（2018年8月获批）在国内上市。其中，克唑替尼和阿来替尼用于ALK阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者的治疗，塞瑞替尼用于此前接受过克唑替尼治疗后进展的或者对克唑替尼不耐受的ALK阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者的治疗。

恩莎替尼有望成为全球第4个二代ALK-TK。恩莎替尼（英文名：Ensartinib，代号：X-396）是贝达药业和控股子公司Xcovery共同开发的全新的拥有完全自主知识产权的化合物，是一种新型强效、高选择性的第二代间变性淋巴瘤激酶（ALK）抑制剂，贝达于2018年12月向NMPA提交恩莎替尼的上市申请，用于治疗此前接受过克唑替尼治疗后进展的或者对克唑替尼不耐受的ALK阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者（恩莎替尼与ALK的结合力为克唑替尼的10倍，对克唑替尼耐药突变体有效）。详细信息请参阅笔者之前写的文章："贝达下一个"埃克替尼"来了!首个国产ALK肺癌靶向药恩莎替尼上市申请获优先审评"。

VEGF/VEGFR单抗：贝伐珠强强联手，安罗替尼一鸣惊人

贝伐珠单抗联合化疗、EGFR-TKI及PD-L1等用于治疗NSCLC已获FDA批准，与ALK-TKI联用也处于临床试验阶段。中国区贝伐珠单抗专利2019年到期，齐鲁、信达生物均处于"已提交上市申请"状态。

正大天晴安罗替尼三线治疗晚期NSCLC，疗效显著。

安罗替尼三线显著提高总生存期（月）

（资料来源：FDA，Insight数据库，ALTER-0303等试验）

PD-1/L1：国产PD-1强强联合，瞄准一线治疗

PD-1/L1主要针对无明显驱动基因的肺癌。国产领先的5款PD-1均集中精力攻克已获批的联合化疗一线治疗EGFR/ALK-患者。

FDA批准PD-1/L1多种肺癌适应症

（资料来源：FDA）

PD-1联用自家产品有望实现强强联合，如O药联合伊匹木+化疗的"豪华套餐"已布局肺癌一/二线试验。卡瑞利珠联合阿帕替尼治疗KRAS+患者竞争格局较好，信达也联合自家贝伐珠单抗生物类似药治疗TKI二线患者。

国产PD-1瞄准一线市场

（资料来源：Insight数据库，CDE,实体五角星代表已上市，空心五角星代表临床试验中）