研发 | 寻找下一个PD-1/PD-L1之TIGIT篇
近年来，随着肿瘤免疫治疗领域的快速发展，免疫治疗已成为继手术、放疗、化疗、靶向药物治疗后肿瘤治疗的又一选择。而引领肿瘤免疫治疗这一浪潮的正是PD-1/PD-L1抗体药物，在给肿瘤患者带来新的希望的同时，PD-1/PD-L1抗体药物也给相应的研发厂商带来了可观的收益。
全球范围内，默沙东PD-1单抗K药帕博利珠单抗2020年前三季度累计收入达103.87亿美元；国内市场上，进入医保的信达生物信迪利单抗在2020年前三季度累计实现销售收入超15亿元，全年预计突破20亿；而君实生物的特瑞普利单抗前三季度销售额达8.62亿元[1]；而有业内人士预计恒瑞医药卡瑞利珠单抗今年销售额甚至可能突破50亿元。加上K药、BMS的O药、百济神州的替雷利珠单抗以及阿斯利康的PD-L1单抗度伐利尤单抗，在国内PD-1/PD-L1抗体已形成一个超百亿的市场，而且可以相信，这个市场还处在在快速扩增的阶段中。
PD-1/PD-L1抗体市场方兴未艾，看到肿瘤免疫治疗市场广阔前景而又习惯居安思危的药企高管们，早已经开始布局下一个肿瘤免疫治疗靶点。那么，这些靶点中谁最有希望成为下一个PD-1/PD-L1呢？本文介绍的TIGIT也许是一个强有力的竞争者。
TIGIT抗体作用机制
TIGIT（T cell immunoreceptor withIg and ITIM domain, 也称为WUCAM，Vstm3，VSIG9）是脊髓灰质炎病毒受体（PVR）/Nectin家族的成员。由细胞外免疫球蛋白可变区（IgV）结构域，1型跨膜结构域和具有经典免疫受体酪氨酸抑制基序（ITIM）和免疫球蛋白酪氨酸尾（ITT）基序的细胞内结构域组成。
图1. TIGIT抗体作用机制 来源：Arcus Biosciences官网
TIGIT一般在淋巴细胞中表达，特别是在活化的CD8+T和CD4+T细胞、自然杀伤（NK）细胞、调节性T细胞（Tregs）和滤泡辅助性T细胞表达。TIGIT参与了一个复杂的调控网络，它有一个竞争性共刺激受体（DNAM-1/CD226）和多个配体（例如，CD155（PVR/NECL-5），CD112（Nectin-2/PVRL2））[2]。
其中，CD155是TIGIT的高亲和力配体，TIGIT可与DNAM-1竞争性结合CD155，肿瘤表面高表达的CD155一旦与NK和T细胞表面的TIGIT结合，NK和T细胞对肿瘤细胞的杀伤作用就会被抑制。当然，CD112也可与TIGIT结合，不过亲和力弱得多。总而言之，若能够阻断TIGIT与CD155的结合将阻断该通路的免疫抑制功能，与此同时DNAM-1将竞争性地与CD155结合反而激活免疫活化通路，这就是TIGIT抗体产生的理论基础。
初窥TIGIT抗体疗效与安全性
其实，TIGIT是一个较为年轻的靶点。2009年罗氏子公司基因泰克团队发表文章，才第一次揭示了TIGIT，让人们认识到该靶点的成药潜力，而一直到2016年罗氏才开始了该靶点药物TIGIT抗体--Tiragolumab的一期临床试验，目前该药物已进展到多个适应症的三期临床阶段。
在今年ASCO 2020会议上，罗氏公布了Tiragolumab联合抗PD-L1单抗阿替利珠单抗治疗非小细胞肺癌（NSCLC）（CITYSCAPE研究）的最新临床数据，从数据中可以看出TIGIT抗体联合PD-L1抗体的疗效相较PD-L1单抗单药有了长足的提升[3]。
CITYSCAPE研究是一项前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照的2期临床试验，纳入未经化疗、PD-L1阳性、伴有局部晚期或明确病变转移、ECOG PS评分0-1、没有EGFR或ALK突变的NSCLC患者。患者入组后按照1:1随机分入Tiragolumab联合阿替利珠单抗或安慰剂联合阿替利珠单抗组。
表2. CITYSCAPE研究疗效数据
截止至2019年6月30日，中位随访时间为5.9个月。研究结果显示，TIGIT抗体联合PD-L1抗体组的客观缓解率（ORR）达31.3% ，而阿替利珠单抗仅有16.2%，并且TIGIT抗体联合PD-L1抗体组在PD-L1高表达的患者亚组中，ORR达到了55.2%。而这两组的中位无进展生存期分别是5.4个月和3.6个月。
安全性方面，Tiragolumab联合阿替利珠单抗与阿替利单抗单药组的不良事件发生率相近。联合疗法中与治疗相关的不良事件（TRAE）发生率为80.6%，单药组为72%。其中3级以上的TRAE分别占14.9%和19.1%，这说明药物联用，并没有给患者造成额外的不良反应负担。
表3. CITYSCAPE研究安全性数据
通过该研究可以发现，与PD-L1单抗阿替利珠单药相比，Tiragolumab联合阿替利珠单抗可以显著改善ORR和PFS，具有临床意义，同时TIGIT抗体Tiragolumab的引入也没有带来安全性方面的问题。该研究的数据可以说是对TIGIT抗体联合PD-1/PD-L1抗体联合疗法有效性和安全性的强有力的支持，对目前正在开发或准备开发TIGIT抗体的企业来说意义非凡。
在研TIGIT抗体开发进展
目前全球范围内，已经进入临床阶段的在研TIGIT抗体有11个，其中进展最快的还是前文所说的罗氏的Tiragolumab，已经进入III期临床阶段，其他10款药物均处在临床I/II期阶段，且大多适应症为实体瘤，只有Arcus的AB-154与默沙东的MK-7684适应症开发到了非小细胞肺癌阶段。从上述开发进展来看，目前罗氏开发的TIGIT抗体药物Tiragolumab一枝独秀，后续其他公司的产品处在第二梯队[4]。
根据目前在研的其他TIGIT抗体的研发进度，可以推测其他公司（如百济神州、信达生物等）立项该靶点的时间应该也是罗氏将Tiragolumab推入一期临床后。这也是创新药物开发的矛盾之处，面对全新的未经验证靶点时大多数企业的第一选择还是观望大型企业已开展的项目的进展，只有在该靶点成药性经过初步验证后才会下注该靶点，这个时候就不免会出现PD-1/PD-L1一样的开发"热潮"。
在CITYSCAPE研究研究数据公布后，对于已在TIGIT布局的药企来说已经占据先发优势，接下来重点考虑的就是如何保持这一优势。
表4. 进入临床阶段的TIGIT抗体
目前，罗氏已针对Tiragolumab开展了多个适应症的研究，包括非小细胞肺癌（联合PD-L1抗体阿替利珠单抗）、肝癌（联合阿替利珠单抗与贝伐珠单抗）、食管癌（联合阿替利珠单抗与化疗）、小细胞肺癌（联合阿替利珠单抗与化疗）等已进入III期临床阶段。此外，诸如多发性骨髓瘤（联合Daratumumab）、淋巴瘤（联合利妥昔单抗）、三阴乳腺癌（联合阿替利珠单抗与化疗）、宫颈癌（联合阿替利珠单抗）等适应症布局也在稳步推进中[5]。
从罗氏对Tiragolumab的临床应用来看，TIGIT抗体单药治疗效果可能有限，在临床使用上TIGIT抗体与PD-1/PD-L1单抗联合使用疗效更佳。同时，CITYSCAPE的研究研究数据也进一步证实两药联合相对PD-L1单抗单药效果更好。除此之外，罗氏也在探索TIGIT抗体联合PD-L1单抗再联合化疗的方案，并有相应适应症进入III期临床阶段。
从其他TIGIT抗体开发厂商来看，也延续了罗氏已经验证过的思路，大多采用与PD-1/PD-L1单抗联合使用的疗法。
目前除了罗氏Tiragolumab外，进度最快的默沙东MK-7684针对非小细胞肺癌适应症（联合K药帕博丽珠单抗与化疗）的研究已经处在II期临床阶段，针对黑色素瘤（联合帕博丽珠单抗）也在I/II期阶段。值得一提的是，默沙东还探索了MK-7684联合帕博丽珠单抗再联合CTLA-4单抗MK-1308在黑色素瘤适应症中的应用，三种肿瘤免疫治疗药物的联合应用，其效果如何很值得期待。
表5. 各TIGIT抗体研究进展
除了罗氏与默沙东外，还有其他药企结合自身实际或联合自有权利的PD-1/PD-L1抗体，或与其他拥有PD-1/PD-L1抗体的厂家合作纷纷推动自己的TIGIT抗体药物向临床后期前进，并在这一过程中探索TIGIT抗体联合PD-1抗体再联合其他药物的使用。
比如BMS就开展了其TIGIT抗体BMS-986207联合O药纳武利尤单抗再联合针对PVRIG的治疗性抗体COM701的临床研究；Arcus Biosciences开展了其TIGIT抗体AB-154联合PD-1抗体Zimberelimab再联合A2aR/A2bR拮抗剂AB928针对非小细胞肺癌的II期临床研究。在近日，Arcus Biosciences还宣布与阿斯利康达成合作，启动一项注册性3期临床试验，评估其在研抗TIGIT抗体AB154联合PD-L1抑制剂Durvalumab，治疗不可切除的III期非小细胞肺癌患者的疗效[6]。
在国内，目前开发了TIGIT抗体并已进入临床的有百济神州的BGB-A1217与信达生物的IBI-939，其他企业也布局了这一靶点，如恒瑞医药的SHR-1708、复宏汉霖的HLX53、君实生物的的JS006和百奥泰的BAT6005等，但都处在临床前研究阶段。
其中，百济神州的BGB-A1217具有完整Fc功能，据百济投资者会议中的披露信息在临床前研究中其较罗氏Tiragolumab 活性强约4倍，且已确定了II期临床推荐剂量，在国内同靶点布局企业中居于领先地位。目前，百济神州已启动BGB-A1217 联合替雷利珠单抗用于治疗晚期实体瘤患者的 1/1b 期临床研究。研究显示，该联合疗法一般耐受良好，无剂量限制性毒性。信达生物的IBI-939也已启动了IBI939单药及联合信迪利单抗治疗晚期恶性肿瘤的 I 期临床。
TIGIT抗体开发隐忧
在当前，TIGIT抗体药物的发展看似一帆风顺，但在在这无限风光的背后还是有着不小的隐忧。比如，Clinicaltrials.gov上可查到Oncomed Phaemaceuticals（2019年4月被Mereo BioPharma并购）已终止其TIGIT抗体Etigilimab的I期临床，而早在去年 6月份新基就已终止了与Mereo BioPharma共同开发Etigilimab的合作；再加上Astella近期公布的2020财年Q2季报中，研发管线中已经悄悄拿掉了TIGIT抗体ASP8374项目，说明Astellas极有可能已经放弃曾经比较看好的TIGIT单抗项目。
上述两个项目的境遇再一次让我们认识到药物开发的风险，也告诉我们TIGIT抗体的开发可能并不会那么顺利，在没有达到III期临床终点前一切皆有变数。但是不论怎样，风险总是与机遇相伴，只有努力过才有机会成功。
对于TIGIT来说也是如此，能否成为下一个PD-1/PD-L1，成功或是失败，让我们拭目以待。
参考来源
[1] 各公司季度报告
[2] Manieri NA, Chiang EY, Grogan JL. TIGIT: A Key Inhibitor of the Cancer Immunity Cycle. Trends Immunol. 2017 Jan;38(1):20-28.
[3] Roche to present first clinical data on novel anti-TIGIT cancer immunotherapy tiragolumab at ASCO
[4] 各公司官网
[5] Clinicaltrials.gov
[6] Arcus to Collaborate With AstraZeneca on Registrational Trial for Domvanalimab, Arcus's Novel Anti-TIGIT Antibody, Plus Imfinzi? in Stage III NSCLC. Retrieved October 29, 2020, from https://investors.arcusbio.com/investors-and-media/press-releases/press-release-details/2020/Arcus-to-Collaborate-With-AstraZeneca-on-Registrational-Trial-for-Domvanalimab-Arcuss-Novel-Anti-TIGIT-Antibody-Plus-Imfinzi-in-Stage-III-NSCLC/default.aspx
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