审批 | Filgotinib在欧盟的第二个新药申请被受理 JAK抑制剂之争愈发激烈
11月2日，吉利德和Galapagos NV联合宣布EMA已经受理了其口服选择性JAK1抑制剂filgotinib（200mg）的新适应症申请，用于治疗对常规疗法或生物制剂的反应不足或不耐受的中度至重度活动性溃疡性结肠炎（UC）成人患者。
溃疡性结肠炎（UC）是一种影响结肠的慢性特发性炎症性疾病，通常包括缓解期和活动期。UC的常见症状是血性腹泻和直肠紧迫感。目前，UC尚无治愈方法，大多数患者需要终身服药，日本首相安倍就因为该病的困扰宣布辞职。临床上，UC治疗的目标是诱导缓解（减轻症状或无症状）。如果达到了这一目标，就需要接受维持治疗，以防止疾病复发。据估计，40%的患者每年都会复发，而且没有达到持续的缓解。
filgotinib是一种高度选择性JAK1抑制剂，由Galapagos发现和开发。吉利德于2015年12月底与Galapagos达成了总额高达20亿美元的协议，共同开发filgotinib。2019年12月，吉利德与卫材就在日本市场分销和共同推广口服选择性JAK1抑制剂filgotinib达成协议，其中吉利德日本公司负责filgotinib的制造和监管批准，卫材负责在日本分销该药物，用于治疗类风湿性关节炎（RA）和其他潜在的未来适应症，包括UC、克罗恩病、银屑病关节炎等。
2019年12月，吉利德向FDA提交了filgotinib治疗类风湿性关节炎（RA）的新药申请，而且吉利德为了缩短其审查时间使用了一张优先审评券。遗憾的是，今年8月份，FDA拒绝了filgotinib的新药申请。
不过，9月26日，filgotinib在欧盟和日本传来了捷报，被批准单药或联合甲氨蝶呤（MTX）用于治疗对一种或多种疾病修饰抗风湿药物（DMARD）应答不足或不耐受的中度至重度类风湿性关节炎（RA）成人患者，商品名为Jyseleca，批准的规格包括100mg和200mg。
此次，filgotinib治疗UC的新药申请是基于IIb/III期研究SELECTION的积极结果。该研究是一项随机、双盲、安慰剂对照研究，在1348例先前没有接受过生物制剂或先前接受过生物制剂治疗的中度至重度活动性UC成人患者展开，旨在评估每日一次选择性JAK1抑制剂filgotinib的疗效和安全性。
SELECTION研究包括2个诱导试验和1个维持试验。队列A诱导试验入组的是生物制剂初治患者，队列B诱导试验入组的是生物制剂经治患者。在2项诱导试验中，患者以2:2:1的比例随机分配接受filgotinib 200mg、100mg、安慰剂。在诱导第10周实现临床缓解或临床反应的患者，以2:1的比例进行再次随机分配，接受其诱导剂量的filgotinib或安慰剂，治疗直至第58周。完成SELECTION研究58周治疗的患者，进入SELECTION长期扩展试验，以评估filgotinib在中重度活动性UC患者中的长期安全性。
数据显示：在生物制剂初治患者（队列A）中，与安慰剂组相比，200mg剂量filgotinib组在治疗第10周获得临床缓解的患者比例在统计学上显著增加（26.1% vs 15.3%，p=0.0157）。在生物制剂经治患者（队列B）中，与安慰剂组相比，200mg剂量filgotinib组在治疗第10周获得临床缓解的患者比例在统计学上也显著增加（11.5% vs 4.2%，p=0.0103）。在维持试验中，接受200mg剂量filgotinib治疗的患者有37.2%实现临床缓解，安慰剂组为11.2%（p＜0.0001），而接受100mg剂量filgotinib治疗的患者中有23.8%实现临床缓解，安慰剂组为13.5%（p=0.0420），2种剂量的filgotinib均达到维持试验的主要终点。
安全性方面，在生物制剂初治和经治患者的诱导试验中，各治疗组的严重不良事件发生率相似，且均无死亡病例。而在维持试验中，服用200mg剂量filgotinib的患者中有4.5%出现严重不良事件，而相应的安慰剂组患者没有出现严重不良事件。服用100mg剂量filgotinib的患者中有4.5%出现严重不良事件，相应的安慰剂组患者中为7.7%。其中在维持试验中，filgotinib 200mg治疗组有2例死亡，但根据尸检报告，一名先前患有哮喘的患者死于哮喘恶化，另一名先前患有动脉粥样硬化的患者死于左心室心力衰竭，2例死亡均被研究者评定为与研究药物无关。
此次，filgotinib的UC新适应症申请被欧盟受理，将进一步增加其在JAK抑制剂领域的市场竞争力。不过，filgotinib的前景并不乐观，在吉利德发布的第三季度报告中，filgotinib在银屑病关节炎的III期临床研究、强直性脊柱炎、葡萄膜炎的II期临床研究都已经暂停。至于为什么暂停这三项临床试验，吉利德表示在第四季度与FDA会面讨论filgotinib拒批的完整回复函时FDA将为filgotinib更广泛的开发计划提供信息。医药市场调研机构Evaluate Pharma对filgotinib于2024年在美国的销售预测已从两年前的15亿美元下降到如今的8.18亿美元。
而且，值得一提的是，早在2012年艾伯维就与Galapagos签署了一项高达13.5亿美元的协议共同开发filgotinib，但在2015年9月艾伯维宣布终止合作并将filgotinib相关权利归还给了Galapagos公司。至于放弃filgotinib，艾伯维给出的理由是其JAK抑制剂Upadacitinib在中期临床试验中也表现良好，同时又可以降低该类药物开发的成本。从目前filgotinib在美国的状况来看，当时艾伯维的决定也算明智。
关于JAK抑制剂及其市场竞争
JAK是目前最热门的靶点之一，引得不少大型跨国药企纷纷布局该领域，迄今为止全球已经批准多款JAK抑制剂（详见下表），而批准的适应症包括RA、骨髓纤维化、银屑病关节炎、UC、移植物抗宿主病等。
上述几款JAK抑制剂中，Xeljanz表现最为亮眼，不仅获批适应症最多，且销售额也最高，其2019年销售额高达22.42亿美元。而Jakafi随着新适应症的获批也已成为诺华的核心产品，2019年销售额达到11.14亿美元，且该药首个也是唯一一个获FDA批准治疗类固醇难治性急性移植物抗宿主病（GvHD）的药物。Olumiant除了被批准治疗RA，还被开发用于治疗斑秃、系统性红斑狼疮和特应性皮炎，其中FDA曾授予其治疗斑秃的突破性药物资格和治疗系统性红斑狼疮的快速通道资格，不过该药带有严重感染和血栓形成的风险的黑框警告，上市后销售额增长并不迅速，2019年销售额仅有4.27亿美元。而另外几款药物获批较晚且获批适应症少，未来市场潜力如何还不好判断，不过业界非常看好Rinvoq，EvaluatePharma曾预测其2024年销售额有望达到25.7亿美元。
此外，目前还有多款JAK抑制剂处于临床试验阶段，如辉瑞的JAK1抑制剂PF-04965842、JAK3抑制剂PF-06651600、TYK2抑制剂PF-06826647和TYK2/JAK1抑制剂PF-06700841，以及信达生物/Incyte公司的JAK1抑制剂itacitinib、恒瑞医药/瑞石生物的JAK1抑制剂SHR0302、微芯生物的JAK3抑制剂CS12192、泽璟制药的杰克替尼等。其中PF-04965842和PF-06651600分别被FDA授予治疗中重度特应性皮炎和斑秃的突破性药物资格。
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