临床 | 专注神经科学，攻关血脑屏障，DNL310初期临床结果积极

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7月26日，Denali Therapeutics公司（以下简称Denali）宣布，其在研酶替代疗法DNL310，在治疗黏多糖贮积症II型（MPS II，又名亨特综合征）患者的I/II期临床试验中获得积极结果。

DNL310是该公司使用酶转运载体（ETV）技术开发的能够穿越血脑屏障的酶替代疗法。公布的最新结果显示，DNL310不但能够迅速而有效地降低大脑中与疾病相关的生物标志物水平，还表现出改善患者临床症状的初步迹象。基于这一积极结果，该公司计划在明年上半年启动关键性II/III期临床试验。

黏多糖贮积症II型是一种罕见的X连锁隐性疾病，由于溶酶体酶——艾杜糖醛酸-2-硫酸酯酶（I2S）缺乏引起，导致黏多糖（包括硫酸类肝素）在组织中积聚，最终导致细胞、组织和器官功能障碍。在严重的疾病类型中，早期的发育里程碑可以达到，但发育迟缓在18到24个月内较明显。治疗MPS II的神经系统症状、预防或稳定认知功能衰退的特殊治疗仍有极大的需求。目前的标准疗法为酶替代疗法，但是它们不能解决这一疾病的中枢神经系统（CNS）症状，因为这些酶不能充分穿过血脑屏障（BBB）。

BBB对于维持大脑的微环境并保护其免受血液循环中有害物质和病原体的损害至关重要。BBB由紧密连接的内皮细胞构成，阻止大多数药物在大脑中达到治疗浓度，例如大脑中大多数治疗性抗体的浓度仅为血液中浓度的0.1％，这对中枢神经系统疾病的药物开发提出了重大挑战。

Denali的转运载体平台是一项专有技术，设计用于在静脉注射后有效地将抗体、酶、蛋白质和寡核苷酸等大型治疗分子传递到BBB。转运载体技术基于工程化的Fc片段，该片段与BBB上表达的特定转运受体（转铁蛋白受体）结合并被递送至大脑。在动物模型中，用转运载体技术改造的抗体和酶的大脑暴露量比没有使用该技术的类似抗体和酶的大脑暴露量高20倍。改善的暴露量和在大脑中的广泛分布可以实现更高的治疗相关浓度的候选药物，从而提高治疗效果。

Denali的转运载体平台（来源：Denali官网）

此次公布的结果包括15例参加I/II期临床试验的患者，他们接受每周一次DNL310的治疗。试验结果显示，所有患者脑脊液（CSF）中的硫酸乙酰肝素（HS）水平降低到正常水平，其中大部分患者（n=12）的HS水平在接受治疗7周后就出现迅速响应，这与DNL310穿越血脑屏障，在CNS组织中产生活性相一致。

DNL310降低脑脊液中的HS水平（来源：Denali官网）

Denali另一明星药物——DNL151

DNL151是一款小分子亮氨酸重复激酶2（LRRK2）抑制剂，今年5月份公布了其治疗帕金森病的I/Ib期研究结果。共有184例健康志愿者参加了I期研究（145例接受 DNL151，39例接受安慰剂），包括单次或每日1次治疗长达28天，剂量15~300 mg，或每日2次治疗14天，剂量不超过400毫克。Ib期研究总共招募36例帕金森病患者（26例接受DNL151，10例接受安慰剂），给予每日1次300 mg治疗，持续28天。

通过pS935 LRRK2和pT73 Rab10检测的结果显示，在针对健康受试者以及帕金森病患者的I/Ib研究中，DNL151治疗明显参与了LRRK2靶点调控及下游生物信号通路，并且可剂量依赖性地降低尿液中的溶酶体脂质BMP（溶酶体功能的生物标志物）水平，这为DNL151改善溶酶体功能提供了外围证据。

Denali的I/Ib期数据支持DNL151是潜在的first in class口服疗法，可能减慢帕金森病的疾病进展。

Denali于 2015年创立，专注于开发具有血脑屏障穿透性的药物分子，以用于治疗神经退行性疾病。作为向神经退行性疾病发起挑战的勇者之一，Denali开发了一系列用于治疗神经退行性疾病的跨血脑屏障的候选产品，目前管线中有20余款。自成立以来，这家公司就吸引了业内的大量关注，这背后有着多个原因：首先，由Ryan Watts博士领衔的团队有着丰富的行业经验，为人所看好；其次，Denali的脑内递送技术有望提高药物在大脑中的浓度，从而提高成功针对靶点的几率。因此，Denali得到了投资人和业界的广泛支持。我们也期待借着资本的力量，Denali早日将DNL310等更多潜在疗法带给患者和他们的家人。

参考来源：       

1.Denali Therapeutics Announces Positive Interim Data from Phase 1/2 Study with ETV:IDS (DNL310) in Patients with the Lysosomal Storage Disease Hunter Syndrome (MPS II). Retrieved July 25, 2021, from https://www.globenewswire.com/news-release/2021/07/25/2268264/0/en/Denali-Therapeutics-Announces-Positive-Interim-Data-from-Phase-1-2-Study-with-ETV-IDS-DNL310-in-Patients-with-the-Lysosomal-Storage-Disease-Hunter-Syndrome-MPS-II.html；       

2.Denali Therapeutics Webinar to Present Interim Data from DNL310 Phase 1/2 Hunter Syndrome Patient Study. Retrieved July 25, 2021, from https://www.denalitherapeutics.com/sites/default/files/2021-07/iMPS%20DNL310%20Webinar%20Final_07252021_rPDF.pdf.

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来源：CPhI制药在线

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