抗体 | ADC赛道迎来新靶点：Nectin-4
近日，迈威生物靶向Nectin-4的ADC药物（9MW2821）临床试验申请获得NMPA受理，这是国内企业同靶点药物首次进入IND阶段。据悉，临床前药理毒理结果良好，该药物在多种动物的肿瘤模型中均取得了较好的抑癌效果。
Nectin-4（Nectin cell adhesion molecule 4）是一种I型膜蛋白，在多种肿瘤细胞中过度表达，比如尿路上皮癌、乳腺癌、胰腺癌、三阴性乳腺癌和膀胱癌等。Nectin-4通过激活PI3K / Akt途径促进肿瘤细胞增殖、分化、迁移、侵袭等。因此，以Nectin-4为治疗靶点可能成为治疗Nectin-4高表达癌症的有效策略。
事实上，美国食品药品管理局 (FDA)于2019年加快批准enfortumab vedotin (商品名：Padcev)上市，用于治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌。Padcev就是一种首创的（first-in-class）以Nectin-4为靶点的抗体偶联药物(ADC)，将抗Nectin-4单克隆抗体和与微管破坏剂MMAE（monomethyl auristatin E）进行偶联。
Padcev得到FDA的加速获批上市基于其对多线治疗的转移性尿路上皮癌患者具有较好的治疗作用。主要疗效结局指标为客观反应率（ORR）和反应持续时间：ORR为44％（95％CI：35.1、53.2），完全和部分缓解率分别为12％和32％；估计的中位反应持续时间为7.6个月（95％CI：6.3）。对于经PD-1/PD-L1抑制剂和新辅助化疗等治疗方案无效的转移性尿路上皮癌患者，Padcev的顺利研发带来了创新治疗选择。Padcev目前正处于膀胱癌等其他肿瘤的II/III期临床试验，以拓展其临床适应症。
Padcev的作用机理
（图片来源：DOI: 10.1177/1060028020960402）
迈威生物的9MW2821是基于ADC药物开发平台和自动化高通量杂交瘤抗体分子发现平台开发的一款靶向Nectin-4的ADC新药。9MW2821结构均一、容易产业化，体外药效活性、体内代谢性质、初步安全性等方面均显示其良好的成药性，在多种动物肿瘤模型中均具有良好的抗肿瘤效果，下一步的临床试验将会揭示其临床价值。
9MW2821作用机制
（图片来源：迈威生物官网）
ADC（抗体偶联药物）在肿瘤领域日益彰显其重要作用和前景。大多数ADC包含一种细胞毒性药物，它结合在一种针对特定肿瘤相关抗原的单克隆抗体（mAb）上。ADC是高壁垒创新赛道之一，拥有较深护城河以及较大发展潜力。随着ADC技术的不断迭代和成熟，ADC药物治疗效果和作用力持续提升，目前已在临床试验中取得优异的疗效，展现出其在后线治疗中的优势，填补仍然空白的适应症，同时有望推进前线，取代部分现有疗法，具有较大市场潜力。
Nectin-4潜力巨大，成为ADC差异化布局靶点
在抗体药物发展、ADC技术的进步和迭代等因素的推动下，ADC药物研发迅猛发展。目前有10种ADC药物上市，近两年共有6款ADC药物批准上市，一举超过前17年批准药物数的总量，其中更是不乏具有深远影响的药物。有分析预测，2026年全球ADC药物市场容量将达100亿美元，而到2030年将突破150亿美元。
但回观ADC市场，研究的靶点高度集中，主要集中在Her2、EGFR、TROP2等；适应症的选择以肿瘤为主，占据全部ADC药物的90%以上，并且乳腺癌最受青睐，其次是非小细胞肺癌。国内ADC市场的布局也呈现类似的趋势，靶点主要也是集中在热门靶标Trop-2、ROR1、BCMA和EGFR，其适应症同样也是集中在肿瘤领域。
巨大的市场潜力将会吸引更多的企业进入ADC市场。但面对高度集中的靶点和适应症，差异化布局，抓住机遇寻找合适的药物靶点已经成为ADC研发企业争夺的热点。虽然靶向Nectin-4的ADC药物PADCEV已经在美国加速获批上市，目前国内针对Nectin-4靶点的ADC药物相关报道较少，Nectin-4作为ADC热门的一个靶点后续开发潜力很大。
参考来源：
1.https://www.nature.com/articles/d41573-021-00054-2；
2.Enfortumab Vedotin-ejfv: A First-in-Class Anti-Nectin-4 Antibody-Drug Conjugate for the Management of Urothelial Carcinoma；
3.Estrogen-related receptor-α promotes gallbladder cancer development by enhancing the transcription of Nectin-4.
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