研发 | 核酸药物的产品开发现状

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随着分子生物学技术的不断发展，基因突变和缺陷与疾病之间的关联性获得了越来越深入的认识。核酸因为在疾病诊断和治疗过程中显示出巨大的应用潜力而备受关注。核酸药物是指人工合成的具有疾病治疗功能的DNA或RNA片段。此类药物能够直接作用于致病靶基因或致病靶mRNA，在基因水平上发挥治疗疾病作用。与传统小分子药物和抗体药物相比，核酸药物可从根源上调控致病基因的表达，具有"治标治本"的特点。核酸药物还具有高效性、低毒性、高特异性等明显优势。自1998年第一个核酸药物福米韦生钠（fomivirsen sodium）上市以来，已有多个核酸药物相继被批准用于临床治疗。

目前全球上市的核酸药物主要有反义核酸（ASO）、小干扰RNA（siRNA）、核酸适配体等。除核酸适配体外（可能超过30个核苷酸），核酸药物通常为12~30个核苷酸组成的寡聚核苷酸，也称为寡核苷酸药物。此外，miRNA、核酶与脱氧核酶等在多种疾病的治疗中也显示出巨大的开发价值。核酸药物已成为当今生物医药研发中最具发展前景的领域之一。

已批准的核酸药物示例

反义核酸

反义技术是基于Watson-Crick碱基互补原理、用人工合成或生物体自身合成的特定互补的DNA或RNA片段来特异性调控靶基因表达的新药开发技术。反义核酸具有与靶RNA互补的碱基序列，可以与其特异性结合。反义核酸一般包括反义DNA、反义RNA和核酶3类。其中，由于反义DNA具有高稳定性和低成本性等特点，在目前研究和应用的反义核酸药物中，反义DNA占据主导地位。

fomivirsen sodium（商品名为Vitravene）由Ionis Novartis研发。1998年8月，FDA批准将其用于治疗免疫功能低下患者（主要指艾滋病患者）的巨细胞病毒性视网膜炎，成为首例上市的核酸药物。Fomivirsen通过与特定mRNA（IE2）结合抑制CMV部分蛋白表达，从而调控病毒基因的表达以达到治疗效果。但由于高效抗逆转录病毒疗法的出现大幅降低了患者数量，2002年和2006年诺华公司分别取消了Fomivirsen药物在欧洲和美国的市场授权，本品目前已停止上市。

mipomersen sodium（商品名为Kynamro）是由法国Genzyme公司开发的一种ASO药物。2013年1月，FDA批准将其用于治疗纯合子家族性高胆固醇血症。Mipomersen通过与ApoB-100mRNA结合抑制ApoB-100蛋白（载脂蛋白）的表达，从而显著降低人体低密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白等指标，但由于存在肝毒性等副作用，2012年12月13日，EMA也因此拒绝了该药的销售许可证申请。

2016年9月，Sarepta研发的用于治疗杜氏肌营养不良症（DMD）的Eteplirsen（商品名为外显子51）获FDA批准。DMD患者由于体内DMD基因突变，而不能正常表达功能性抗萎缩蛋白，Eteplirsen通过与该蛋白前信使RNA（Pre-mRNA）的外显子51特异性结合，去除外显子51，恢复下游部分基因的正常表达，转录翻译得到部分抗肌萎缩蛋白，从而达到治疗效果。

Nusinersen是由Spinraza开发的用于治疗脊髓性肌萎缩症的ASO药物，于2016年12月23日获FDA批准。2018年，Tegsedi开发的用于治疗成人遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性的Inotersen获FDA批准。2019年，由Sarepta开发的用于治疗杜氏肌营养不良症的Golodirsen获FDA批准，与Eteplirsen作用机制相同，其作用位点变为外显子53。同年，由Ionisand Akcea联合开发用于治疗家族性高乳糜微粒血症的Volanesorsen获得欧洲药品管理局（EMA）批准。Volanesorsen通过抑制载脂蛋白C-Ⅲ生成来调控甘油三酯代谢，但也存在降低血小板水平的副作用。

Defibrotide是Jazz开发的一种具有纤溶酶特性的寡核苷酸混合物，包含90%DNA单链和10%DNA双链，于2013年获EMA批准上市，随后获FDA批准用于治疗严重肝静脉闭塞病。Defibrotide可以提高纤溶酶活性，增加纤溶酶原激活物，促使血栓调节蛋白上调表达，减少血管性血友病因子和纤溶酶原激活物抑制剂的表达而达到治疗效果。

siRNA

siRNA是对靶RNA进行切割所产生具有特定长度和序列的小片段RNA。这些siRNA可以特异性诱导靶mRNA降解，实现基因沉默效应。相比于化学小分子药物，siRNA药物的基因沉默效应具有高特异性和高效性。

2018年8月11日，首例siRNA药物patisiran（商品名Onpattro）通过FDA审批并正式上市。这是RNA干扰技术发展史上的重大里程碑事件之一。patisiran是由美国Alnylam公司与赛诺菲旗下Genzyme公司联合研发的，是一种治疗遗传性甲状腺素介导的淀粉样病变的siRNA药物。2019年，givosiran（商品名为Givlaari）作为第二款siRNA药物获FDA批准上市，用于成人急性肝卟啉症的治疗，2020年，Alnylam开发的用于治疗儿童和成年人原发性I型高草酸尿症的Lumasiran获FDA批准。2020年12月，由Novartis和Alnylam联合开发的用于治疗成人高胆固醇血症或混合血脂异常的Inclisiran获EMA批准。

核酸适配体

核酸适配体是可与有机小分子、DNA、RNA、多肽或蛋白质等多种靶分子进行高亲和力、高特异性结合的寡聚核苷酸。与抗体相比，核酸适配体具有合成简单、成本较低和作用靶标广泛等特点，在疾病诊断、治疗和预防中有着更广泛的药物应用潜力。

Pegaptanib是由Valeant开发的用于治疗湿性年龄相关性黄斑变性的第一款核酸适配体药物，于2004年获FDA批准。其后分别于2006年1月和2008年7月获得EMA和PMDA的批准并上市，Pegaptanib通过空间结构与血管内皮生长因子结合抑制血管生成达到治疗效果。此后遭遇同类药物Lucentis的竞争，市场份额降低很多。

核酸药物以其疗效显著、开发周期短成为临床用药和新药市场的热点。作为新兴药物，在面对机遇的同时也面临着挑战。由于其外源性的特点，核酸的特异性、稳定性和有效输送性成为寡聚核苷酸能否成为高效核酸药物的主要评判标准，脱靶效应一直是核酸药物的不可忽视的要点。但是核酸药物可从根源上影响致病基因的表达，并可达到单碱基水平上的序列特异性，具有"治本治标"的特点。针对越来越多的疾病表征多变性，只有从基因上进行治疗才能达到永久性效果。随着相关技术的不断改良、完善与进步，以反义核酸、siRNA、核酸适配体为代表的核酸药物必将在疾病治疗和医药产业掀起新浪潮。

参考文献：       

[1]刘少金,冯雪娇,王俊姝,肖正强,程平生.我国核酸药物市场分析及对策建议[J].中国生物工程杂志,2021,41(07):99-109.       

[2]陈雯霏,伍福华,张志荣,孙逊.已上市核酸类药物的制剂学研究进展[J].中国医药工业杂志,2020,51(12):1487-1496.       

[3]王均,王兰,吕家臻,黄震.上市核酸药物的疗效分析和研究进展[J].中国新药杂志,2019,28(18):2217-2224.

作者简介：沙罗，中药研发工作者，现就职于国内某大型药物研发公司，致力于中药新药的研究开发。

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来源：CPhI制药在线

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