宏基因组CNNS文章盘点④——身体出状况？可能是因为你的肠道菌群不开心
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疾病研究
二型糖尿病（type 2 diabetes, T2D）是一种由遗传和环境因素共同引起的复杂内分泌疾病。其病因和发病机制较复杂，目前认为其属于多基因、多因素的异质性疾病。二型糖尿病宏基因组关联分析是世界范围内第一个对肠道微生物进行宏基因组关联分析的成功典范。华大基因先后参与发表3篇糖尿病研究相关的文章，3篇文章均发表在《Nature》杂志上。
图3. 肠道菌群与T2D的关联模型图，健康人群和T2D患者在肠道菌群结构和功能上有较大的差异。
a.健康人肠道菌群中富含促进有益代谢产物（如SCFAs或维生素）生成的菌群，有利于维持肠道的完整性和能量平衡。b.T2D患者肠道菌群的改变与代谢紊乱和炎症相关，二甲双胍治疗可以改善患者肠道菌群。
❶ 二型糖尿病相关marker鉴定[1]
Ametagenome-wide association study of gut microbiota in type 2 diabetes（Nature, IF 38.138, 2012）
文章对345个中国人的肠道菌群进行了两阶段的宏基因组关联分析，共鉴定出大约60,000个二型糖尿病相关的markers(分子标记)。
宏基因组连锁群（metagenomic linkage group，MLG）分析从T2D相关的基因markers中鉴定了47个MLGs，健康个体样品中大部分的MLGs富集的是不同的丁酸产生菌，大部分T2D的MLGs富集的是条件致病菌。
基因功能分析发现，T2D 患者肠道菌群相关的markers主要是参与膜运输的基因/功能，健康个体相关的markers主要是参与细胞运动、辅酶和维生素代谢基因/功能。从代谢水平看，T2D患者相关的markers主要是糖转移、支链氨基酸（branched-chain amino acids, BCAAs）转移，膜代谢，外源物质降解和代谢，硫酸盐还原。此外，在T2D患者样本中发现7种markers与氧化应激性相关，而在健康个体样品中并未发现类似功能的markers，间接表明肠道环境的氧化压力可能与二型糖尿病存在一定关联。
❷ 二型糖尿病及二甲双胍治疗对肠道菌群的影响[2]
Disentangling type 2 diabetes and metformin treatment signatures in the human gut microbiota（Nature, IF 38.138, 2015）
T2D患者肠道菌群的改变与代谢紊乱和炎症相关，二甲双胍治疗可以改善患者肠道菌群；而病人肠道菌群的改善可以增加产短链脂肪酸菌的含量，后者可能会通过丁酸或丙酸等短链脂肪酸的合成刺激肠道糖异生（IGN），增加机体胰岛素敏感性，促进二甲双胍的治疗效果；此外二甲双胍的某些副作用可能也跟肠道菌群有关。
❸ 肠道菌群在宿主血清学代谢和胰岛素抵抗中的作用[3]
Human gut microbes impact host serum metabolome and insulin sensitivity（Nature, IF 38.138, 2016）
胰岛素抵抗（insulin resistance）是缺血性心血管疾病和二型糖尿病的危险因素。本文选择277例非糖尿病丹麦人研究人肠道菌群对血清代谢组及胰岛素抵抗的影响。研究发现胰岛素抵抗的血清代谢组特点是支链氨基酸（branched-chain amino acids, BCAAs）增加；这一特点与肠道菌群中编码支链氨基酸生物合成功能增加，细菌内转运蛋白编码基因缺乏相关联。肠道中普氏菌（Prevotella copri）和普通拟杆菌（Bacteroides vulgatus）是驱动BCAAs的生物合成与胰岛素耐受相关联的主要物种。小鼠实验证明P. copri可以诱导胰岛素抵抗，加重葡萄糖不耐受，增加血液循环中的BCAAs。
Richness of human gut microbiome correlates with metabolic markers（Nature, IF 38.138, 2013）
图4. 低基因丰度肠道菌群中功能和系统发育的改变示意图，
免疫因素或抗生素使用都会导致肠道菌群丰度降低以及相关功能的改变。
科学研究证明，肠道菌群与肥胖的发生有着千丝万缕的关系，而且比“肥胖基因”扮演着更为重要的角色。本研究通过定量宏基因组学（quantitative metagenomics）对292位丹麦人（169位肥胖者，123位非肥胖者）进行肠道菌群分析。根据肠道微生物的基因数目和物种丰度将人群分为两组，发现低细菌丰度群体（约占23%）中肥胖，胰岛素抵抗和血脂障碍特征更显著，而且该群体中具有炎症表型肥胖个体所占的比例更高。 通过比较过去9年间体重的变化情况，研究人员发现低细菌丰度群体比高细菌丰度群体有更明显的体重增加。此外研究者还发现了8种具有潜在抑制体重增长功能的细菌，为开发新的对抗肥胖的医学治疗提供了思路。
The oral and gut microbiomes are perturbed in rheumatoid arthritis and partly normalized after treatment（Nature Medicine, IF 30.357, 2015）
图5. MWAS与RA关联模型图。RA患者的口腔和肠道菌群变化存在相关性。
如口腔和肠道菌群中某些共有物种的丰度会同时增加，此外口腔和肠道菌群不同物种之间也存在正相关或负相关的关系。
类风湿性关节炎（Rheumatoid arthritis, RA）是一个主要影响关节的长期持续性疾病。其成因不明，通常认为和基因与环境因素有关。人体微生物可能与宿主基因和环境因子相互作用，增加RA患病风险。
本研究选择人粪便、口腔样品进行宏基因组关联分析，发现RA患者口腔和肠道菌群中一些共有的微生物物种会同时增加，如Lactobacillus salivarius。此外口腔和肠道样本检测到的RA患者菌群变化具有相关性：如肠道中的Klebsiella pneumoniae丰度和口腔菌群中的Lactococcus spp.丰度是正相关的；而肠道中的Clostridium asparagiforme与口腔中的 Prevotella intermedia丰度负相关。
Gut microbiome development along the colorectal adenoma-carcinoma sequence（Nature Communications, IF 11.329, 2015）
图6. 肠道菌群相关的结直肠癌形成模式图。
a，正常情况下，人肠道中的产肠毒素的有害菌群丰度较低；b，生活方式或饮食习惯的改变（如红肉摄入量增加或水果、蔬菜及纤维摄入量减少）会导致相关菌群的丰度或毒素产量发生变化；c，肠道菌群紊乱会导致肠道屏障功能受到损伤，使肠道上皮细胞暴露在微生物或其代谢物中的机会增加，其中某些微生物代谢产物可能是致癌诱变剂。
结直肠癌是常见恶性肿瘤，通常由结直肠腺瘤缓慢发展而成，具有高度破坏性和侵袭性，在中老年人群中有较高发病率。肠道菌群被认为与结直肠癌的发生有关。本研究收集55例健康人，42例早期腺瘤患者和41例结肠癌患者肠道样本进行检测，发现130,715个基因Markers，127个相关MLG Markers，以及相关的功能maker。
研究发现一些厌氧口腔菌与结直肠癌相关联，如Fusobacterium spp. 和 Parvimonas micra。与结直肠癌相关的功能改变包括：氨基酸发酵或胆汁酸代谢产生致癌物质，产短链脂肪酸功能下降。
正常情况下人肠道菌群处于一个相对平衡的状态，产肠毒素的有害菌群丰度较低。一旦生活方式或饮食习惯发生改变（如红肉摄入量增加或水果、蔬菜及纤维摄入量减少），有害菌群的丰度或毒素产量就会发生变化，造成肠道菌群紊乱，肠道屏障功能受损，最终导致癌变概率增加。
Integrated metabolomics and metagenomics analysis of plasma and urine identified microbial metabolites associated with coronary heart disease（Scientific Reports, IF 5.228, 2016）
图7. 肠道菌群物种和功能与相关代谢物相互影响，Clostridium sp. HGF2与GlcNAc-6-P密切相关，而Clostridium sp. HGF2, Streptococcus sp. M143, Streptococcus sp. M334 与甘露醇的产生相关。
冠心病（Coronary heart disease , CHD）是现代社会健康的头号威胁，每年有大量的人口死于冠心病。然而，目前还没有有效的早期诊断和预防的方法，因此明确CHD作用机制并寻找新的生物标记就显得尤为重要。本研究选择102份人（59位CHD患者和43位健康人）血清和尿液进行检测，发现GlcNAc-6-P、甘露醇以及15种血清胆碱具有良好的诊断效果，可以作为的CHD生物标记，这些代谢物与CHD的临床生化指标有良好的相关性。进一步分析表明，GlcNAc-6-P和甘露醇可能是由肠道菌群代谢产生的。将肠道菌群物种和功能与代谢组关联分析发现，Clostridium sp. HGF2与GlcNAc-6-P密切相关，而Clostridium sp. HGF2, Streptococcus sp. M143, Streptococcus sp. M334 与甘露醇的产生相关。说明CHD患者发生了严重的代谢紊乱和肠道菌群紊乱。
参考文献：
[1] A metagenome-wide association study of gut microbiota in type 2 diabetes（Nature, IF 38.138, 2012）.
[2] Disentangling type 2 diabetes and metformin treatment signatures in the human gut microbiota（Nature, IF 38.138, 2015）.
[3] Human gut microbes impact host serum metabolome and insulin sensitivity（Nature, IF 38.138, 2016）.
[4] Richness of human gut microbiome correlates with metabolic markers（Nature, IF 38.138, 2013）.
[5] The oral and gut microbiomes are perturbed in rheumatoid arthritis and partly normalized after treatment（Nature Medicine, IF 30.357, 2015）.
[6]Gut microbiome development along the colorectal adenoma-carcinoma sequence（Nature Communications, IF 11.329, 2015）.
[7]Integrated metabolomics and metagenomics analysis of plasma and urine identified microbial metabolites associated with coronary heart disease（Scientific Reports, IF 5.228, 2016）.
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