糖尿病个体化治疗 | 这次科学家们把目光投向了肠道共生菌群
2017年11月27日， 来自上海交通大学医学院附属瑞金医院内分泌代谢病学科顾燕云副研究员与深圳华大生命科学研究院宏基因组研究所李俊桦博士团队等机构研究人员，通过多中心、随机开放的临床研究结合肠道宏基因组及血浆、粪便代谢组学，首次建立了降糖药疗效和肠道共生菌群特征关系的研究，不仅破解了阿卡波糖降糖外的代谢获益的机制之谜，同时也为设计靶向肠道共生菌胆汁酸代谢的新型糖尿病药物提供了新的研究思路。其最新研究成果在线发表于国际著名杂志Nature旗下子刊Nature Communications。
众所周知，小肠α葡萄糖苷酶抑制剂阿卡波糖已在2型糖尿病患者，尤其是中国患者的治疗中得到了广泛应用。相比传统的磺脲类药物，阿卡波糖可以为糖尿病患者带来更多代谢获益，如体重下降、血脂谱改变等。那么，除了降糖以外，是否还有其他机制可以解释抗糖尿病药物的代谢获益？不同患者对于不同降糖药的反应为何各不相同？肠道共生菌群是否在其中发挥作用？
该研究团队通过多中心、随机开放的临床研究及宏基因组学研究发现：常用降糖药物阿卡波糖可显著改善初发2型糖尿病患者肠道共生菌群结构以及肠道共生菌胆汁酸代谢水平；并且肠道内富含拟杆菌的患者接受阿卡波糖治疗后会表现出更多代谢获益，如减重、降脂以及改善胰岛素抵抗。
1、在等效降糖情况下，阿卡波糖相较格列吡嗪具备更多改善患者体重、胰岛素抵抗以及血脂的疗效。
该研究团队首先开展了为期3个月的随机对照临床队列研究，将尚未接受药物治疗的106例初发2型糖尿病患者随机分配至阿卡波糖组和格列吡嗪组。通过3个月的阿卡波糖300mg/d和格列吡嗪5-10mg/d治疗后，在等效降糖情况下，阿卡波糖的确相较格列吡嗪具备更多改善患者体重、胰岛素抵抗以及血脂的疗效。
2、与磺脲类药物相比，阿卡波糖可以显著调节患者的肠道菌群的结构与功能。
该研究团队进一步利用高通量测序结合生物信息学分析，对两组患者用药前后的肠道进行研究发现，与磺脲类药物(格列吡嗪) 相比，阿卡波糖可显著改变患者的肠道菌群的物种组成 与次级胆汁酸代谢功能：在物种层面，阿卡波糖治疗可显著提高多种益生菌（如双歧杆菌和乳酸菌）丰度，并大幅降低梭菌和拟杆菌丰度(图1)；在功能层面，一方面，双歧杆菌和乳酸菌替代拟杆菌成为胆盐水解酶（BSH）基因的主要提供者；另一方面，合成疏水性次级胆汁酸的关键限速酶（7-α/β类固醇脱氢酶）的编码基因丰度在治疗后大幅度降低。
这些肠道菌群的改变提示，由肠道微生物合成的肝毒性的疏水性次级胆汁酸（脱氧胆酸和石胆酸）生成减少；有益的亲水性次级胆汁酸如熊脱氧胆汁酸生成得到促进(图2)。
图1. 比较两种用药对肠道宏基因组的影响，阿卡波糖用药后变化显著
图2. 阿卡波糖组显著改善肠道共生菌代谢胆汁酸基因丰度以及不同物种对基因的丰度贡献改变
3、阿卡波糖很可能是通过改变肠道菌群的胆汁酸代谢，影响宿主胆汁酸信号，从而获得了其降糖外的各种代谢改善获益。
进一步，该研究团队利用液相色谱-质谱联用（LC-MS）技术分别测定了2型糖尿病患者血浆以及粪便胆汁酸的成分及浓度。该实验明确证实阿卡波糖治疗可改变宿主胆汁酸代谢谱，包括降低血浆及粪便的毒性次级胆汁酸浓度等；与肠道菌群的次级胆汁酸代谢功能变化一致；而这些肠道菌群及相应的胆汁酸谱变化与阿卡波糖的临床疗效密切相关。因此，研究人员认为，阿卡波糖很可能是通过改变肠道微生物的胆汁酸代谢，影响宿主胆汁酸信号，从而获得了其降糖外的各种代谢改善获益。
4、肠道共生菌特征可能是影响人类对药物疗效反应的重要因素。
在此基础上，研究人员对上述初发2型糖尿病患者用药前的肠道共生菌群进行分型，得到了两大不同类型：富含拟杆菌肠型以及富含普氏菌肠型，并发现在两组基线特征无明显差异的前提下，治疗后拟杆菌肠型共生菌患者的疗效更为显著（图3）。这一现象提示，肠道共生菌特征可能是影响人类对药物疗效反应的重要因素。
图3. 阿卡波糖在不同肠道共生菌组成（肠型）患者间的疗效有显著差异
对于糖尿病精准治疗领域的这一重要新发现，该研究团队认为其一方面推进了为糖尿病患者量体裁衣的个体化治疗，另一方面也为建立通过改造个体肠道共生菌群、提高降糖药物疗效的临床新技术提供了可能。同时，该研究团队表示，此结论尚需积累更多基础以及循证医学研究证据，以期进一步验证。
本研究的通讯作者为瑞金医院的王卫庆教授（右一）、宁光院士（左一）和深圳华大生命科学研究院的Karsten Kristiansen教授（中间）。
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编辑：市场部
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