抗癌神药倒戈，触发肿瘤爆炸式生长？

3月29日，Science 新闻报道了一则临床案例，一位65岁老妇人在使用免疫刺激类药物进行治疗3周后，原本进程缓慢的肿瘤呈爆炸式增长。对这位在治疗前还能正常工作和游泳的老人而言，死亡虽是必然的，但不适当的药物选择加速了这个进程。

这仅是免疫检查点抑制剂类药物使用后病程发展出乎意料的众多案例之一。以下图示来自另一例肺癌患者，接受免疫疗法药物之前，相隔7周的两次监测（如图左和中）显示患者肺部肿瘤生长缓慢，随后服用药物3周后（如图右）肿瘤部位快速膨大。

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免疫检查点抑制剂是什么

如果将对抗肿瘤看作癌症病人体内的一场战役，我们可以这样形象地理解免疫检查点抑制剂：

敌人（癌细胞）对我军将士（免疫T细胞）出示罢免令牌，收到罢免令牌的将士被强制下岗，不再行使军人职能，导致我军昏聩，敌人在我方地盘上繁殖扩张。我军想方设法把敌军的罢免令牌击毁，使被免职将士复职，并对敌军进行劫杀。

我军击毁敌军罢免令牌，并使将士复职，用的就是免疫检查点抑制剂。

免疫检查点抑制剂类药物的作用原理是，激活人体免疫系统，通过免疫细胞杀死肿瘤，而非药物直接杀伤肿瘤细胞，相比于传统的肿瘤治疗药物，有高效、低毒的特点。

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科学家的争议

此前，免疫治疗类药物为一些癌症晚期患者创造了生存奇迹。2013年，在癌症已经转移并且全部治疗方案都无效的黑色素瘤晚期患者身上，免疫检查点抑制剂类药物PD-1抗体让60%的患者肿瘤减小甚至消失超过2年，而在以往，这类患者的生存期只能按周计。目前，免疫疗法PD-1抑制剂类药物成为抗癌药物中覆盖癌种范围最广的一类。

从近几年积累的临床案例来看，只有大约20 %的患者对该类药物有长期反应。多位肿瘤专家发出警示，对少数患者而言，这类药物可能会促进肿瘤生长。但这种肿瘤加速生长的情况到底是肿瘤自身必然的发展进程，还是由药物触发，尚未形成定论，癌症学家们也因此分成了两派。对于那些相信免疫治疗类药物促进肿瘤生长的科学家们来说，他们需要制定鉴别这种情况的统一的临床判定标准，这也成为近期AACR会议上专家们即将共同探讨的问题。

另一派科学家则不相信免疫治疗药物触发肿瘤生长的假说，他们认为，在肿瘤患者尤其是那些严重的癌症病例当中，原本就容易出现肿瘤突发快速生长导致病情恶化的情况。

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超进展假说及相关研究进展

对免疫治疗类药物副作用的担忧始于2016年，巴黎古斯塔夫·鲁西研究所的研究人员最先发现，在131名接受PD-1抗体治疗的癌症患者中，有12名患者在治疗后3个月内肿瘤生长速度翻了一番，他们开始用“超进展“来描述这种情况。2017年3月，圣地亚哥加利福尼亚大学的肿瘤学家拉泽勒·库尔兹洛克和加州大学圣地亚哥分校的研究人员也报告了155名患者中6名患者的类似情况。此后，至少有六个小组报告超进展发生的相关临床证据，发生率在不同癌种中有差别，从7 %到29 %不等。

库尔兹洛克表示，对科学家们来说，当前紧要的任务是找出PD-1类药物刺激肿瘤生长的机制。她在自己的研究项目当中发现了一些线索：大多数用药后出现肿瘤快速生长的患者要么在EGFR 基因上发生突变，要么在MDM2 或MDM4 上出现了多拷贝，这几个基因都与癌症相关。库尔兹洛克的研究团队已经开始使用癌细胞系和老鼠模型进行实验，来观察免疫治疗类药物是否会以某种方式触发肿瘤生长促进因子的释放。

意大利米兰国家癌症研究所的肿瘤学家玛丽娜·加拉西诺研究团队在2018年9月的《临床癌症研究》杂志上在线报道，在187名肺癌患者中，所有39名接受PD-1抗体治疗时出现超进展的患者在治疗前的肿瘤组织中都出现了少数特定类型巨噬细胞。他们将这39名患者中部分患者的肺癌细胞或肿块植入缺乏T细胞的小鼠体内，然后用PD-1抗体进行治疗。此后观察到，在这些实验小鼠当中，施用药物的个体比不施用药物的个体肿瘤生长更快，肿瘤组织就像在取样患者体内那样，都被巨噬细胞包围，表明检查点抑制剂使得细胞状态转换成利于肿瘤生长的免疫抑制模式。

另一位研究人员表示，他们正在努力找出能识别超进展患者的临床或生物学指标，通过这些指标把经历超进展的患者同其他诱因导致免疫疗法无效的病人区分开来。

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解决之道

如果研究人员能开发出一套识别超进展风险的遗传变异或分子标记，就能帮助那些变异检测呈阳性的患者在第一时间避开免疫疗法治疗方案。库尔兹洛克的团队已经开始对病人进行这样的尝试，当肿瘤患者被检出携带MDM2 拷贝时，就不会选用免疫疗法。如果我们可以提前预知药物使用风险，就可以有其他更安全的选择。

当前，对科学家们而言，整个癌症治疗领域的首要任务是，团结一致，解决分歧，确定由免疫治疗药物触发的肿瘤爆炸式生长——超进展是否真实存在。

正文到此结束

肿瘤免疫治疗多组学研究延伸阅读

免疫治疗是近年来肿瘤研究的热点之一，其效果显著，但是仍有很大一部分病人不能受益，而且后期会发生耐药复发。目前已经有一些类似TMB、MSI-H/dMMR和PD1/PD-L1表达等标记物可以预示哪些病人可以受益，但并不能解释所有的案例。华大基因可提供基于高通量测序技术的生物信息分析手段，从最初的病人筛选，到免疫治疗，到最终的预后监控，为肿瘤精准治疗提供全套研究方案。

研究目标：

通过对免疫治疗不同预后的两组病人进行研究，鉴定其免疫治疗的标记物以及耐药复发的分子机制；

样本类型：

原发癌组织、不同阶段的外周血（包括ctDNA）、复发癌组织（视情况而定）；

技术方法：

全基因组重测序（WGS）或外显子测序（WES）、ctDNA目标区域测序、免疫组库测序

参考来源：

http://science.sciencemag.org/content/363/6434/1377

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撰稿、编辑：市场部

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