报告干货 | 肠道菌群的多组学研究这样做！

在5月28日-30日举行的中国肠道大会上，华大基因质谱科服业务线负责人姚丽燕作了《肠道菌群相关的多组学研究》主题报告，围绕肠道微生物与2型糖尿病之间的关系，通过肠道多组学（宏基因组、宏转录组、宏蛋白组、代谢组等）的技术手段，研究2型糖尿病治疗方式和治疗前后肠道菌群的变化，深度解析肠道菌群的功能和调控作用，从而全面理解微生物与宿主之间的相互作用关系。

糖尿病是最常见的代谢疾病之一，目前已经成为继心血管疾病和肿瘤之后，威胁人类生命健康的第三大非传染性疾病。2型糖尿病（T2D）约占成人糖尿病的90%，其发病率在全球范围内呈逐年递增趋势。如何有效控制T2D患者的血糖、降低并发症及死亡率已经是一个全球性的健康问题。

多组学包括基因组学、转录组学、蛋白质组学、代谢组学、脂质组学等。在组学研究中，我们常说基因组和转录组告诉你可能会发生了什么，蛋白质组告诉你正在发生什么，而代谢组、脂质组则告诉你已经发生了什么。各个组学的研究是不同层次的，不同组学结果可以相互补充和印证，进行多组学关联分析至关重要。

本报告主要通过华大基因参与合作的两大T2D项目，对肠道菌群相关的多组学研究进行了分享。

#1

项目1：结合宏基因组、代谢组等探究小檗碱（BBR）联合益生菌对初发T2D患者的治疗作用

大量研究表明，肠道菌群在调节宿主代谢中起着关键作用，肠道菌群失调与肥胖、糖尿病等关系显著。一些外界的干预包括饮食、药物、减重手术等都可以改善肠道菌群的分布。而治疗2型糖尿病的明星药物二甲双胍，已被证实是通过调控肠道菌群-胆汁酸-肠FXR（法尼醇X受体）代谢轴来起到降糖作用的，肠道甘氨熊脱氧胆酸(GUDCA)和肠FXR可以作为治疗糖尿病等相关代谢性疾病的新靶点。

小檗碱（Berberine，BBR）作为一种新型降胆固醇药物，它对糖尿病是否有效以及通过何种机制起到降糖作用，该研究联合宏基因组和代谢组对其进行了深入研究。

结果表明BBR及Prob（益生菌）+BBR能够显著改变人肠道微生物分布，显著降低Eggthella lenta菌（一种含有完整胆汁酸操纵子基因Bai的微生物）的丰度，多种参与微生物胆汁酸代谢途径的基因如BaiI, BaiA, BaiN 等的丰度在BBR及Prob+BBR组中都发生显著改变。

给予BBR后，人体血液中甘氨鹅脱氧胆酸（GCDCA）含量显著上升，而脱氧胆酸族（DCAs）的含量显著下降，血液中非结合/结合胆汁酸的比例及次级胆汁酸代谢物（DCAs，LCAs）的含量显著下降。

经过关联分析发现Bai 的丰度同血液中次级胆汁酸代谢物的含量正相关。一系列临床指标HbA1c，FPG，PPG及TC等指标的改善与血液DCAs的含量显著相关。推断BBR通过抑制微生物胆汁酸的转化，降低肠道FXR活性，促进其抗糖尿病作用。

此外还发现一种菌Ruminococcus.bromii在BBR作用后其生长被抑制，进而削弱了次级胆汁酸代谢，从而起到调节血糖的作用。Ruminococcus.bromii可作为BBR治疗糖尿病的一种候选微生物靶点。

更多细节请查看：NC：缓解糖尿病，肠道需要益菌还是抑菌？瑞金医院证实组合更有效！

#2

项目2：结合宏基因组和宏蛋白质组研究前驱糖尿病和未经治疗T2D患者肠道菌群特征

肠道微生物群在调节宿主代谢中起重要作用。之前的研究已经证明了T2D和前驱糖尿病患者的肠道微生物组与健康人相比存在差异，在不同年龄和种族的人群中报道了不同的与疾病相关的微生物谱。然而，诸如抗糖尿病药物等混杂因素阻碍了对疾病发展过程中肠道微生物变化的识别。

因此，本研究纳入77名未经治疗的T2D患者、80名前驱糖尿病患者、97名血糖正常受试者，收集其粪便样品，分别进行了宏基因组和宏蛋白质组研究。

宏基因组研究发现，3组受试者之间的肠道菌群组成及功能存在差异；前驱糖尿病患者中大肠杆菌富集，而T2D患者中拟杆菌属丰度升高，前驱糖尿病患者的肠道菌群中与能量代谢及细菌生长有关菌群降低。

宏蛋白组及宏基因组综合分析表明，基因数和鉴定蛋白质的数量成正相关，某微生物属的含量越丰富、其蛋白质数目越多。大约90％的基因和宏蛋白质定位在三个门，厚壁菌门、拟杆菌门和变形菌门；两组学结果整体一致，但三种门所占比例有差别。两组学KEGG功能注释表明，两个数据集之间各个类别的相对贡献有很大差异。

此外基于宏蛋白质组数据，还对其中人源蛋白质进行了分析，发现T2D个体中几种抗菌肽和胰酶的水平显著低于另外两组。

此研究表明，肠道微生物和宿主之间存在复杂的、疾病阶段依赖的相互作用，并指出宏蛋白质组学对进一步了解肠道微生物和宿主之间的相互作用起着至关重要的作用。

总之，肠道菌群的宏基因组学和宏转录组学可以进行肠道菌群变化的深度解析及功能预测，宏蛋白质组学可以对肠道微生物所执行的功能进行直接研究，而宏代谢组及宿主代谢组能够进一步揭示肠道菌群功能变化及调控的分子机制。肠道菌群的多组学/贯穿组学研究能够更全面地进行肠道菌群和宿主之间相互作用的深入探索。

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