Nature Genetics | 超大规模队列研究揭示肠道菌群与血液代谢物之间的因果关系
2022年1月3日，深圳华大生命科学研究院团队在《自然·遗传》（Nature Genetics）在线发表了题为“Mendelian randomization analyses support causal relationships between blood metabolites and the gut microbiome”的研究论文。
该研究首次利用孟德尔随机化分析（MR, Mendelian Randomization）对3,432名具有全基因组、全宏基因组、人体测量学和血液代谢特征数据的中国人进行研究，确定了肠道微生物组和血液代谢物之间的58种因果关系，并复制了其中的43种，发现多项可能具有应用前景的肠道菌群与血液代谢物的相互作用。这项研究说明了人类遗传信息的价值，有助于为临床研究确定肠道微生物特征的优先级。其中，本研究涉及的宿主基因组测序以及微生物测序均由华大自主测序平台DNBSEQ及其配套的自动化样本制备系统完成，血液代谢组数据通过靶向代谢组学技术获得（包括维生素检测、类固醇激素检测、氨基酸检测等），为该研究有效助力。
如何有效干预从一开始就是肠道菌群研究的核心问题之一，而随机临床试验仍是一条漫长的道路，孟德尔随机化研究这一天然过程在因果理论研究中则有独特的优势。
本研究通过构建基因组与肠道菌群的关联、基因组与血液代谢物关联，发现多项可能具有应用前景的肠道菌群与血液指标的作用，例如微生物Alistipes和Oscillibacter有望降低人体内的甘油三酯含量，肠道菌群果胶降解通路会升高尿酸、降低孕酮水平，而血液的叶酸、硒等水平可能抑制变形菌门菌的生长，这些发现为以后开发靶向菌群的干预和治疗提供了一些指导。
图1 观察性研究和孟德尔随机分析显示Alistipes和Oscillibacter可以降低人体内的甘油三酯
而后采用公开数据库（BioBank Japan）进行双样本孟德尔随机分析，研究人员验证了尿酸对Lachnospiraceae bacterium的正向促进作用，进一步发现菌群与多种疾病的因果信号。
例如变形菌门Proteobacteria（包括大肠杆菌）对多种疾病（二型糖尿病，充血性心力衰竭，结直肠癌等）发生风险的正向促进作用；Streptococcus parasanguinis对结肠癌、心室后壁厚度发生风险的正向促进作用；受血钾调控的Bacteroides intestinalis可能降低癫痫发生风险，肠道Pseudomonadales对肺结核发生有正向促进作用等。
该项目负责人张涛博士提到，孟德尔随机起源很早，但早期受限于稳健的关联分析一直没有得到大力推广。目前随着更多的多组学大数据的研究，越来越多的关联已趋于清晰，从而依托孟德尔随机推断因果成为了可能。更重要我们可以进一步理解复杂疾病：通过构建菌群与下一步功能分子之间的因果，将基础组学向前推动一步；而通过构建暴露因素与疾病表型之间的因果，将疾病表型往回追溯一步，那么有机会构建菌群、功能分子、暴露因素、疾病表型之间的串联关系，从而解析复杂疾病的致病机理以及分子机制通路。
本论文第一作者刘小敏博士提到，之前的大量研究已经证实肠道微生物和代谢、疾病等宿主表型显著相关，然而关联并不等同于因果。本研究首次基于单个人群的3,432个样品的多组学数据中应用双向孟德尔随机化方法探究并找到了多个肠道微生物与代谢物的潜在因果关系，又通过日本疾病数据库探索肠道菌与疾病的可能因果关系，为未来的靶向菌群的精准干预奠定基础。
本研究由深圳华大生命科学研究院精准健康所完成，刘小敏博士、仝欣为该论文并列第一作者，张涛博士、贾慧珏博士为该论文的并列通讯作者。
本研究志愿者粪便自采样使用了自主知识产权的无需冷链运输的样品稳定剂（https://microbiomejournal.biomedcentral.com/articles/10.1186/s40168-018-0429-0），原始数据存放于深圳国家基因库（China National Genebank-Shenzhen）。
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滚环扩增构建DNB测序文库，PCR扩增错误不会累积，高保真序列信息，测序准确性高；
无Index hopping之忧，结果更可靠；
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截至2021年10月，DNBSEQ平台累计发表文章达2,007篇，影响因子合计9,000+，实现CNS三大主刊发文。
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非靶向代谢组学：无偏向性、尽可能多地检测分析所有代谢物，使用标准品数据库、公共数据库进行全面鉴定； 脂质组学：无偏向性、尽可能多地检测分析所有脂质分子，二级谱图库进行高准确度鉴定； 靶向代谢组学：对目标代谢物进行高准确度的定量分析，通过标准曲线计算代谢物浓度，进行绝对定量。包括氨基酸检测、维生素检测、类固醇激素检测、胆汁酸检测、氧化三甲胺类检测、短链脂肪酸检测、核酸修饰检测、神经递质检测、HM350代谢组等。
*本文转载自“华大BGI”
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