蛋白质组学、代谢组学在精准医学研究中的应用 | 机制研究篇

疾病机制研究是精准医学中尤为重要的一环，了解疾病的发生发展过程有助于发现和优化疾病的治疗靶点、监控疾病进程、监测和改善治疗预后，使得治疗更精准、高效。

疾病的发生发展通常是整体的而非片面的，因而很难通过单一研究解析疾病。随着组学技术的高速发展，通过基因组、蛋白质组、代谢组等技术可以快速获得有机体在不同生理病理状态下的整体分子数据，使得同时评估多个途径、解析复杂的生理网络成为可能，以便科学家能系统性地阐述疾病发生发展的过程中机体代谢和功能改变的规律及特征。

探究思路

应用案例

案例研究 1

代谢组学助力精子代谢及雄性不育的机制挖掘^[1]

文章：SLC22A14 is a mitochondrial riboflavin transporter required for sperm oxidative phosphorylation and male fertility. Cell Reports (2021) 

关键词：代谢组、脂质组、雄性不育、slc22a14

不育症在临床上的发生率约为10%，其中单纯与男性相关的因素约为30%。既往研究实验表明，slc22a14与男性的生育功能密切相关，然而，其相关机制却并未得到很好的阐释。

该研究选取小鼠作为研究对象，通过敲除slc22a14构建雄性小鼠不育模型，利用代谢组学、脂质组学结合同位素标记实验研究slc22a14敲除后小鼠的能量代谢途径变化，结合免疫荧光实验、代谢组实验、3D模型、同位素实验和qPCR对SLC22A14的功能及作用机制进行了探究。研究发现SLC22A14是一种具有高通量但低亲和力的核黄素转运蛋白，通过影响核黄素转运调控精子能量代谢。

图1 slc22a14敲除后小鼠精子的能量代谢途径发生改变

案例研究2

基于蛋白质组和磷酸化蛋白质组揭示MYDGF在心脏适应持续压力超负荷的作用机制^[2]

文章：Myeloid-Derived Growth Factor Protects Against Pressure Overload-Induced Heart Failure by Preserving Sarco/Endoplasmic Reticulum Ca2+-ATPase Expression in Cardiomyocytes. Circulation (2022)

关键词：蛋白质组学、磷酸化蛋白质组学、单细胞测序、心衰

炎症反应在心衰的发病机制中起作用，而前人研究表明这种应对血流动力超负荷产生的炎症反应也可能是有益的，但对其中的机制了解有限。

该研究选取小鼠 [ 野生型（WT）、Mydgf缺陷型（Mydgf^-/-）和 Mydgf 骨髓嵌合或骨髓条件转基因小鼠）] 构建压力超负荷诱导的心衰模型 [ 通过TAC（横向主动脉缩窄）] 手术，通过蛋白质组及磷酸化蛋白质组分析，结合分子实验探究和验证了MYDGF可以限制慢性压力超负荷期间心脏的适应不良肥大及重塑，可通过PIM1增强SERCA2a的表达，调节受损的钙循环和肌节功能。最后探究发现MYDGF蛋白可作为心力衰竭的治疗靶点。

图2 磷酸化蛋白质组分析发现PIM1是MYDGF的信号靶点

案例研究 3

代谢组+转录组揭示高脂饮食影响中性粒细胞毛囊炎的机制^[3]

文章：High-fat diet induces a predisposition to follicular hyperkeratosis and neutrophilic folliculitis in mice. The  Journal of  Allergy and Clinical Immunology (2021)

关键词：空间代谢组、转录组、毛囊炎

在一些中性粒细胞毛囊炎中，如在痤疮和化脓性汗腺炎患者中，能观察到毛囊过度角化。高脂饮食（HFD）可诱发或加重中性粒细胞毛囊炎，该研究通过空间代谢组结合转录组对其中的分子调控机制进行了研究。结果表明，HFD可通过CXCR2信号转导，诱发囊角化过度、增加毛囊周围的中性粒细胞浸润，从而促进中性粒细胞性毛囊炎的发展。

图3 正常饮食（ND）及高脂饮食（HFD）小鼠皮肤中脂肪酸的空间代谢组分析 

以上文章均采用了多组学联合分析的研究方法，更多细节可以参考“找到了！精子质量下降、雄性不育是因为它！”。

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参考文献：

[1] Kuang W, Zhang J, Lan Z, Deepak R, Liu C, Ma Z, Cheng L, Zhao X, Meng X, Wang W, Wang X, Xu L, Jiao Y, Luo Q, Meng Z, Kee K, Liu X, Deng H, Li W, Fan H et al. SLC22A14 is a mitochondrial riboflavin transporter required for sperm oxidative phosphorylation and male fertility. Cell Rep, 2021, 35: 109025

[2] Korf-Klingebiel M, Reboll MR, Polten F, Weber N, Jackle F, Wu X, Kallikourdis M, Kunderfranco P, Condorelli G, Giannitsis E, Kustikova OS, Schambach A, Pich A, Widder JD, Bauersachs J, van den Heuvel J, Kraft T, Wang Y, Wollert KC. Myeloid-Derived Growth Factor Protects Against Pressure Overload-Induced Heart Failure by Preserving Sarco/Endoplasmic Reticulum Ca(2+)-ATPase Expression in Cardiomyocytes. Circulation, 2021, 144: 1227-1240 

[3] Nakamizo S, Honda T, Sato T, Al Mamun M, Chow Z, Duan K, Lum J, Tan KJ, Tomari K, Sato R, Kitoh A, Tay ASL, Common JEA, Guan NL, Setou M, Ginhoux F, Kabashima K. High-fat diet induces a predisposition to follicular hyperkeratosis and neutrophilic folliculitis in mice. J Allergy Clin Immunol, 2021, 148: 473-485 e410

撰稿：波吉、原照

编辑：市场部

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