疫苗研发：一场隐秘而伟大的战役 | 高瓴 Curiosity
导读：欢迎来到「高瓴Curiosity」，在这里，我们聚焦科学知识和硬科技动态，也分享科学、科技领域最前沿的资讯。本期介绍的，是新冠疫苗研发背后的故事。抗疫是一场不折不扣的战役。在宏观层面，考验的是非凡的组织动员、统筹协调与贯彻执行。而在微观层面，战斗同样惊心动魄：一年的攻坚克难之下，以多种生物技术为基础的疫苗研发大军，数路并进，正在对“新冠”形成合围之势。
长期以来，高瓴坚定重仓生命健康这一原发创新领域，而新冠疫苗研发正是今年我们重点支持的方向。今天，我们以高瓴投资的几家代表性企业为例，通俗讲述“疫苗研发”这一隐秘而伟大的战役，希望通过通俗的科学传播，以生动的文字解释艰深的科学原理，激发更多人对世界的好奇、对探索的兴趣、对未知的痴迷。我们认为，这些都是科学创新的根本动力。
我们相信，在众志成城的持续创新之下，新冠疫情一定会成为过去。高瓴也会继续关注生物医药领域的发展，与更多优秀创新公司一起，为人类的健康梦想而持续努力 。
辉瑞与BioNTech发布的新冠疫苗三期临床结果为阴云密布的2020年带来了一道曙光。在辉瑞发布消息之前，也有许多机构陆续宣布投入于新冠疫苗的研发，新冠疫苗似乎已经成为了改变世界命运的一把钥匙，谁先得到，谁就能先把疫情的潘多拉盒子锁上。但同时，国外有一些人对疫苗的效用表示质疑，他们拒绝自己的孩子接种疫苗，认为疫苗本身只是一个骗局，是政府编造出来欺骗民众的谎言。疫苗真的能够拯救人类吗？为什么疫苗能够让人免于疾病？接种了疫苗就能够高枕无忧吗？
首先要从我们自身的免疫系统说起。人类祖先无时无刻处于和其它生物竞争的环境中，不仅要防范被凶猛的野兽攻击，被有毒的生物叮咬，同时也还要和看不见的敌人——微生物作斗争。为了保护人类不被时时觊觎我们身体（里的营养和环境）的微生物攻击，在进化过程中，人类获得了复杂的免疫系统来对付这些看不见的入侵者。事实上，许多生物同样具有免疫系统，甚至是微生物自己也有特殊的免疫系统——今年获得诺贝尔化学奖的CRISPR-cas9基因编辑技术，正是来自大肠杆菌的免疫系统。
人类的免疫系统包括了先天性免疫和获得性免疫两个部分。前者包括了皮肤、补体、巨噬细胞等成分，像是城墙、军队和警察，他们对一般的入侵者，虽然能够很快的响应，但是因为不能特异性的进行打击而效率底下。而且，免疫系统在和病原体交战的同时会引发一些症状，例如头疼和发热，严重时会导致死亡。一部分的新冠肺炎患者并不是死于病毒本身，而是由于强烈的免疫反应而死亡，例如引发的细胞因子风暴。而后者，包括产生抗体的B细胞和消灭病原体的T细胞，能够像特种部队一样精准快速的打击病原体，同时也减少了损耗和伤害。
然而，获得性免疫是针对特别病原体的行动小组，当人体首次遭遇某种病原体的时候，需要大约七天的时间才能训练出这些部队。而七天的时间，对于某些狡猾的病原体而言，已经足够占领身体里的部分细胞了。如果我们能够提前针对特定的敌人进行演习，在真正的战斗到来之前能够做好充足的准备，那么对于免疫系统来说就能够更加高效地消灭入侵者，不给病原体任何机会。
于是，疫苗作为一种用于训练免疫系统的材料，开始被需要。
最早的疫苗应用，能够追溯到十世纪的中国。当时的中国人民发现，吸入天花病人痘痂干粉之后，人就不再容易感染天花。而到了十八世纪，英国人爱德华·真纳使用牛痘作为材料研发出了天花疫苗，保护了英国东印度公司的发展。而作为第一个被疫苗防疫的疾病，天花，也在1977诊断出最后一例病例后，告别了历史舞台。
相比于天花病毒，牛痘病毒虽然也能够感染人，但是它对于人体的伤害微乎其微。然而这对于免疫系统而言是一个绝佳的训练机会：虽然牛痘并不能对人治病，却同样含有天花病毒的特征。这就像在遭遇最后的BOSS之前，先和一些初级的小兵练练手，刷刷经验，这样一来，即使面对最终BOSS也不会手忙脚乱了。因此，作为最经典的灭活、减毒疫苗，为人类的防疫历史上做出了非常卓越的贡献。
但是，并不是所有的病原体都能够灭活或减毒成功，有些病原体在灭活之后丧失了能够被免疫系统识别的特征，或者难以被减毒到对人体无害的程度。那既然免疫系统能够识别病原体的一部分，那我们只引入不具有致病活性的病原体一部分，而不去引入完整的病原体，是不是也可以训练免疫系统呢？事实上，许多疫苗也正是因此开发的。
三叶草生物的新冠重组蛋白疫苗，就是通过将新冠病毒的特征蛋白序列，与GSK或Dynavax的载体重组，通过对人体无害的载体将新冠病毒的特征引入到人体中，激活免疫系统对于新冠病毒的识别。这就像在实战演习中，一部分自己人穿上敌人的衣服来配合军队演习，虽然是自己人，但也得到了有效的训练。甚至我们可以对这项技术进一步简化，直接使用病原的一部分蛋白——组分作为抗体引入到人体中。
重组载体疫苗和组分疫苗的研发困难在于，并不是随便选取一个病原特征引入就可以作为疫苗。当我们要抓捕恐怖分子时，我们不能将“有鼻子的人”当作恐怖分子的特征，这样一来会错抓许多无辜的人，对于免疫系统来说则会伤害我们自己的体细胞；而我们也不能把“穿白色衣服的人”作为特征，这样病原换一件衣服就可以成功逃脱通缉。只有兼顾特异性和保守性的特征“携带武器的人”作为特征，才能够足够精确地清除恐怖分子。
相比病原活性灭活与减毒疫苗的潜在安全风险、重组载体疫苗与组分疫苗较高的经济和时间成本，快速经济的核酸疫苗正在成为热门疫苗方案。和之前的疫苗直接引入蛋白不同，核酸疫苗使用的是一段能够在细胞中翻译成相应蛋白的DNA或RNA产生具有病原特征的抗原。
如果说经典的灭活疫苗是完整的一道菜，重组载体疫苗就像是稍微烹调即可的半成菜，那么核酸就直接是一张简单的菜谱。
当核酸进入人体之后，一部分吸收了核酸的细胞能够根据核酸生产相应的蛋白，就像大厨照着菜谱做出一道菜，而所用的原材料蛋白质则是所有细胞都拥有的。当这些蛋白被表达之后，能够引起免疫系统的识别，因而能够激活适应性免疫，并对未来可能再次遇到的相似病原进行防御。而相比完整或者半成品的菜肴，作为菜谱的核酸在合成的时间或是经济成本上都将大幅优于传统疫苗，也能够更快地应对突发的传染病大流行。BioNTech与Moderna公司的mRNA新冠疫苗也正是应用了这一技术，两家公司的核酸疫苗也都在临床试验中取得了不错的成果，这同时也是核酸疫苗在人类卫生史上的首秀。
除了疫苗能够帮助我们抵御入侵之外，对已经遭受病原入侵的患者，依然可以用基于获得性免疫的疗法，其中之一就是应用“中和抗体”。“抗体”是免疫系统的浆细胞所生产的能够使得病原失活的一类分子，由于它的结构像字母Y，也被叫做支付病原的防爆叉。
丹序生物和君实生物研发的新冠病毒中和抗体，正是由能够产生新冠病毒抗体的浆细胞为基础生产并分离纯化的抗体，能够高效的抑制新冠病毒在患者体内的发展，像一只增援部队，快速地支援患者的免疫系统对抗新冠病毒。