Blood：肝素诱导型血小板减少症
肝素从发现至今一直广泛应用于临床，肝素及其衍生物低分子肝素（LMWH）的地位尚无其它药品可取代，尤其在心脏手术、机械瓣、癌症相关血栓和抗磷脂抗体综合征等情况下。
肝素诱导的血小板减少（HIT）是免疫并发症，导致有临床表现的血小板减少和血栓表现者约0.2%-3%。美国Arepally教授在BLOOD杂志上发文，介绍了现代对这一临床综合征发病机制的理解和治疗。
HIT是由抗体识别PF4和肝素复合物后引起的，抗体促进凝血酶产生，使患者处于明显高凝状态。
1. HIT抗原：PF4和肝素复合物
血小板活化后释放PF4与内皮细胞的葡糖氨基葡聚糖（GAGs）结合，提供促凝微环境。PF4与肝素的亲合力高于GAGs，致PF4进入循环与肝素形成复合物。PF4与肝素在一定比例下最适合形成复合物，因此实验分析时会出现钟形曲线。
2. HIT抗体
UFH抗体形成发生率8%-17%，LMWH和磺达肝癸钠为2%-8%，约有一半抗体形成发生在心脏手术，并不是所有针对PF4/肝素的免疫反应都在临床上表现为血小板减少和血栓。抗体形成的可能机制包括细菌感染、固有免疫调节异常和自身反应性B细胞增殖。
3. HIT血栓形成机制
一旦免疫反应发生，部分患者出现血小板减少并发生危胁生命的血栓。HIT的主要靶标为血小板，抗体与血小板结合后促进血小板释放促凝颗粒，HIT血小板活化同时伴有大量凝血酶产生，具体机制不清。
抗PF4/肝素抗体在健康个体中比例仅为0.3%-0.5%，手术炎症可刺激抗体产生，偶尔感染和手术炎症还可导致无肝素暴露史的自发HIT，此种情况临床并不多见。大部分HIT有肝素暴露史，HIT的发生与肝素配方、剂量有关，成人较儿童更易发生，其它易发生HIT的情况包括牛来源肝素高于猪来源，静脉高于皮下，女性高于男性。
UFH 和LMWH的免疫原性以及HIT发生率并不一致，预防剂量的LMWH发生HIT的几率明显低于UFH，治疗剂量时二者发生HIT几率相似，因此临床上采用LMWH代替UFH进行血栓预防或治疗。
HIT的临床诊断主要依赖血小板减少和/血栓形成与肝素应用存在关联，并排除其它原因的血小板减少，如感染、其它药物、血管内装置和手术。
1. 血小板减少
HIT最主要的表现就是血小板减少，发生于95%的患者，既可表现为绝对值减低，也可表现为自基线水平下降30%-50%，血小板值多为50-70×109/L，无明显出血，血小板＜20×109/L时见于暴发性血栓性疾病和消耗性凝血病。一些少见情况如肝素引起的皮肤坏死，只有血栓形成而无血小板减少。
2. 血栓
血栓是HIT最严重的并发症，可致死亡，多数血栓与血小板减少同时发生，以静脉血栓为主，导管损伤血管部位是血栓易发部位。HIT的不典型表现包括双侧肾上腺出血、肢体坏疽和皮肤坏死，此时也要注意HIT可能。
目前不清楚哪些血清抗体阳性患者表现为无症状，哪些又进展为严重的临床症状，最近有研究显示131-RR基因型发生血栓风险更高。临床研究显示某些血清学特征如IgG同型体、高抗体水平和滴度均增加血栓风险，血小板明显减少也是血栓风险增加的线索。
3. 临床表现是否与肝素关联
HIT诊断的最重要一点是症状出现时间与肝素治疗时间的关系。未接触过肝素者，肝素使用后5-14天出现症状，而100天内有过肝素暴露史者，肝素再暴露24小时内即可发生血小板减少。延迟发作的HIT是一种少见临床情况，常常在肝素停用数天至数周HIT才发作，另一种特殊情况就是肝素暴露后血小板减少在预期时间内发生，而血栓则在出院后数天至数周出现，如果未能及时诊断，患者必然会再次接受肝素治疗，导致严重并发症甚至死亡。
血小板活化分析方法检测抗体中位清除时间为50天，免疫分析法为85-90天，35%患者1年时抗体仍可为阳性。65%患者停用肝素1周内血小板恢复正常，不过患者在诊断后的4-6周内仍有血栓风险。目前无证据表明HIT具有免疫记忆功能，在抗体消失数月至数年后肝素再暴露的血清学反应与初次暴露相似。
4．临床评分系统
4Ts是最常用的评分工具，评估指标包括肝素治疗时间、血小板减少和血栓、排除其它病因等，0-3为低危发生HIT，4-5为中危，6-8为高危，研究显示4Ts的最大作用是排除HIT，0-3的阴性预测值几达100%。HIT专家评分是另一种评估工具，采用8个临床指标和专家意见作为评估参数，目前正在进行前瞻性验证。
一旦怀疑HIT就要立即停止肝素治疗，开始其它非口服抗凝药治疗，在美国优选直接凝血酶抑制剂，如若与VK抑制剂（VKA）交叠时需保证血小板恢复稳定于基线或＞150×109/L，否则禁止应用VKA以免发生肢体坏疽，如已使用VKA则需使用VK降低其浓度，以降低坏疽和皮肤坏死风险。HIT抗凝治疗时间与是否有血栓形成有关，无血栓的孤立HIT足量抗凝4周，有血栓形成者需3个月，对明确诊断HIT患者尽量避免肝素再暴露，如果血清阴性且需要心脏手术则可再次使用肝素。
一旦怀疑HIT就要立即停止肝素治疗，开始其它非口服抗凝药治疗，在美国优选直接凝血酶抑制剂，如若与VK抑制剂（VKA）交叠时需保证血小板恢复稳定于基线或＞150×109/L，否则禁止应用VKA以免发生肢体坏疽，如已使用VKA则需使用VK降低其浓度，以降低坏疽和皮肤坏死风险。HIT抗凝治疗时间与是否有血栓形成有关，无血栓的孤立HIT足量抗凝4周，有血栓形成者需3个月，对明确诊断HIT患者尽量避免肝素再暴露，如果血清阴性且需要心脏手术则可再次使用肝素。
1. 非口服抗凝药
达那肝素是首个可用于HIT治疗的药物；阿加曲班是小分子凝血酶抑制剂，获批治疗HIT，有肝功损害时需减量应用，它能延长凝血酶原时间，因此在转为华法林治疗时需注意；比伐卢定是合成的凝血酶抑制剂，在美国获批治疗已发生或高危发生HIT的进行经皮心脏介入治疗患者，它也延长凝血酶原时间，但程度弱于比伐卢定；目前磺达肝癸钠超说明书用于HIT治疗，它与HIT抗体无交叉反应，但极个别也可引起HIT。
2. 其它治疗
直接口服抗凝药用于HIT治疗的报告极少，目前临床不推荐。
HIT是临床最常见的医源性并发症，自认识HIT至今已近60年，对其发病机制的理解和治疗也不断在进步。新型抗凝药的重任不但要治疗HIT，还要降低HIT发生率。
参考文献：Heparin-induced thrombocytopenia.Blood.2017
医脉通血液科
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