196年后，一缕头发揭开贝多芬死亡之谜！还意外发现身世秘密……
导读
这位伟人的健康和死因一直倍受争议。
路德维希·凡·贝多芬 （Ludwig van Beethoven， 1770年12月16日或17日—1827年3月26日），伟大的钢琴家、作曲家，维也纳古典乐派代表人物之一，因其对古典音乐的重大贡献，被后世尊称为“乐圣”。
1827年3月27日，也就是贝多芬去世的第二天，他的两名同事发现了他在1802年写的《海利根施泰特遗嘱》，他希望在他死后，他最喜欢的医生约翰·亚当·施密特医生能找到他的病因并向世人公布，然而贝多芬比施密特医生多活了18年，施密特医生显然无法完成这项伟大的使命。从那以后，这位伟人的健康和死因一直倍受争议。
有信息表示，在16岁的时候（1786年），人们就注意到贝多芬在公开场合出现了听力障碍的迹象。至少从22岁起，贝多芬就一直饱受腹部疾患的折磨，这种折磨一直持续到成年，主要表现为腹痛和经常长期腹泻的发作和缓解。1821年夏天，贝多芬开始出现肝病症状，即黄疸发作。通过贝多芬的信件、日记和谈话书，以及贝多芬同时代人的叙述，包括医生的笔记、尸检报告，以及1863年和1888年挖掘后对骨骼材料的描述，还有对声称源自贝多芬的组织来源进行的分析，包括对不明真伪毛发的毒理学分析，以及对头骨碎片的古病理学和毒理学检查，人们总结出了对其健康及职业影响最多的疾病，最主要的是双侧、晚发性、进行性、主要是感音神经性的听力损失，慢性胃肠道问题，以及贝多芬临终时的肝病。
一、梅毒说
传闻梵高、舒伯特、莫扎特等伟大的艺术家都死于梅毒，贝多芬也不例外。听闻乐圣私生活放荡，同时与多位女性交好，夜夜笙歌，流连花丛，因此染上了艺术家之毒的梅毒，并在感染梅毒之后逐渐出现了听力障碍，最后死于梅毒。然而，有文献表明只有晚期梅毒才会出现听力损害，16岁就出现听力问题的贝多芬显然不具备晚期梅毒的条件。而且，有著作表示，贝多芬一辈子都在追求柏拉图式的恋爱，认为兽性结合是可耻的，他把肉欲摒弃于感情生活之外，所以他终身未婚，并可能一辈子都没有性生活。而关于有人认为贝多芬的父亲生活不检点，贝多芬很可能是先天性梅毒，然而在贝多芬去世后，人们对他进行尸检，并没有发现他作为先天性梅毒患者的显著特征。
二、铅中毒说
1826-1827年的冬天贝多芬在赶往维也纳的路上因受寒后感染了肺炎，从此一病不起，并于1827年3月26日过世。死前，悲伤的友人想剪一缕贝多芬的头发留作纪念，贝多芬同意了，在他死后三天，他的头发被剪光，听起来有些滑稽和心酸，但这恰好能帮贝多芬完成遗愿。
他的学生Ferdinand Hiller也取出贝多芬的一缕头发以妥善保管。1883年5月1日，他以生日礼物的形式将装有贝多芬头发的小盒遗赠给了儿子保罗·希勒。随后，希勒家族在德国的记录在二战前的几年里消失了。重新出现的记录显示，自1943年10月以来，这个小盒子一直归医生Kay Alexander Fremming所有。它于1994年12月1日被美国贝多芬协会的成员以3600英镑的投标价格购买。1995年12月12日，在亚利桑那大学，小盒子中582根头发中有160根被从盒子中提取出来，并移交给阿尔弗雷多·格瓦拉私人保管。剩下的422根头发、盒子和真品证书（在盒子内发现）被委托给圣何塞大学博物馆的Ira F.Brilliant贝多芬研究中心。2000年，格瓦拉将拥有的一些头发通过阿贡国家实验室的粒子加速器进行了处理。该样品证明头发中的铅含量比正常读数高一百倍（60ppm与0.6ppm相比）。
这些头发显示的铅暴露峰值出现在他肺炎治疗期，如加强抗炎治疗期间及因腹水进行多次穿刺时。根据相关记载，贝多芬喜欢葡萄酒，传闻他长期使用含铅的酒器，也有人说他爱吃的河鱼存在重金属污染问题，这些都导致了他的铅中毒问题。由于之前在医学文献中提到过与铅中毒相关的听力损失病例，贝多芬的生活习惯及这项测试结果，助长了贝多芬耳聋可能与铅中毒有关的假设。
三、基因组分析还原真相并揭露家族辛秘
近日一篇关于路德维希·范·贝多芬头发的基因组分析的论文发表于《当代生物学》杂志上，不仅揭开了争论近200年的贝多芬死亡原因之谜，更爆出了一个惊天大瓜：贝多芬其实可能并不能叫贝多芬，他可能跟贝多芬家族没有关系。
论文作者Begg等人分析了贝多芬的八缕独立来源的头发，这些头发是从公共和私人收藏中获得的，他们将其称为Mu¨ ller,Bermann,Halm-Thayer,Moscheles,Stumpff,Cramolini-Brown, Hiller and Kessler头发。自1821年11月至1827年3月贝多芬去世，其中的Stumpff和Halm Thayer两缕头发有完整的历史记录保管链。为了检验样本的真实性，研究者进行了一系列的基因检测分析，并结合已知的种源历史他们认为Mu¨ller、Bermann、Halm Thayer、Moscheles和Stumpff Locks等五个样本真正源自贝多芬。
而在测试的不匹配头发样本中，他们的序列数据显示，备受关注的Hiller Lock起源于一名在PCA空间与当今北非、中东和犹太人群具有密切常染色体亲和力的女性（方法S1K）。因此Hiller Lock并不来源于贝多芬，对从该样本中提取的毛发的毒理学分析被用来证明贝多芬的健康问题是由铅中毒引起或加剧的是错误的，并驳斥了关于他在最后一次生病期间服用鸦片类药物和汞治疗假定感染梅毒的说法。Cramolini Brown Lock起源于一名欧洲常染色体祖先的男性，目前无法确认其来源，研究者得出的结论是，它几乎肯定不是来源于贝多芬。Kessler Lock缺乏足够的DNA保存，无法评估其真实性。
为了进一步支持匹配样本的真实性，他们将贝多芬高覆盖率基因组中的Y染色体与五名凡·贝多芬家族在世男性的高覆盖率Y染色体进行了比较，结果发现他们的Y染色体并不匹配。考虑到五个匹配头发样本真实性的有力历史和遗传学证据，以及他们的Y染色体证据，对这一结果最合理的解释是，至少有一个额外的配对亲子关系（EPP）事件发生在贝多芬的直系父系上，也就是说贝多芬家族存在私生子，时间可能是1572-1770年之间。比利时鲁汶大学的遗传学教授马尔滕·拉穆索曾怀疑贝多芬的父亲就是那个私生子——“贝多芬的父亲没有受洗的记录，而且众所周知，他的祖母是个酒鬼。他的祖父和他的父亲关系不好，这些都可以和私生子联系上。”因此路德维希·凡·贝多芬其实可能并不属于凡·贝多芬家族，如果当年就确认了这件事，那么现在火得可能是另外一个姓氏。
言归正传，为了找到贝多芬的病因，科研工作者对这五缕头发进行了进一步地分析，最重要的研究结果与贝多芬的肝病有关。肝硬化的多基因风险评分升高，包括已知最强的遗传风险因素PNPLA3的风险变体的纯合性，表明贝多芬具备相当大的遗传易感性。尽管人们对贝多芬直系亲属的病史知之甚少，但酒精依赖和肝病的家族史还是很明显的。另外，HFE基因突变引起的铁过载的作用，大量的酒精摄入是肝硬化的一个已知风险因素，贝多芬有长期大量饮酒的习惯，他的慢性饮酒量估计为每餐一整瓶葡萄酒。
长期大量饮酒和他巨大的遗传易感性所带来的综合风险可能会成为他患肝病的合理原因。此外，该研究也证明贝多芬至少在死亡前的几个月内就感染了HBV。目前的分析缺乏确定这种感染的性质和时间的敏感性，这将极大地影响其与贝多芬肝病的因果关系。乙肝的传播方式主要是血液传播、性传播和母婴传播，结合贝多芬可能终身都没有性经历和使用静脉注射的经历，其出生时感染乙肝的可能性较大。围产期或儿童期的慢性HBV感染可能是肝病的主要驱动因素，毫无疑问，他的遗传风险和饮酒会加剧这种情况。因此，目前得出的结论是，贝多芬的遗传易感性、HBV感染和饮酒都是导致其肝硬化的可能原因，并最终在严重感染的双重打击下导致了他的死亡。而贝多芬听力障碍和胃肠道问题的基因解释目前无法确定。
参考文献：
1.Reiter C, Prohaska T. Beethoven's death-the result of medical malpractice?. Beethovens Tod – Folge ärztlichen Fehlverhaltens?. Wien Med Wochenschr. 2021;171(15-16):356-362.
2.Begg TJA, Schmidt A, Kocher A, et al. Genomic analyses of hair from Ludwig van Beethoven [published online ahead of print, 2023 Mar 13]. Curr Biol. 2023;S0960-9822(23)00181-1.
责编｜亦一 米子
封面图来源｜视觉中国
精彩回顾
☟戳这里，更有料！