重磅！胰岛素周制剂（BIF）III期研究结果公布，“一周注射一次”的胰岛素，真的要来了……

导读

“每天”变“每周”，一周注射一次的胰岛素，真的要来了？

来源：医脉通内分泌科

2024年5月16日，相关药企发布新闻稿称：QWINT-2和QWINT-4的III期临床试验均取得阳性结果，每周用药一次的胰岛素Efsitora Alfa（efsitora）在首次接受胰岛素治疗以及需每日接受多次胰岛素治疗的2型糖尿病患者中均达到了主要终点，显示出与每日基础胰岛素相当的糖化血红蛋白（HbA1c）降低疗效。且在目前使用和未使用胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）的未接受胰岛素治疗的成年人中，efsitora同样安全有效。

胰岛素周制剂efsitora alfa又称BIF（Basal Insulin Fc）是一种新型的长效胰岛素制剂，通过融合技术与人类免疫球蛋白G2（IgG2）的Fc片段结合，以延长其在体内的半衰期（约17天），从而实现每周一次的给药频率。

图1 BIF的分子和药代动力学特征

基础胰岛素进入“超长效”时代，但临床局限仍然存在

2021版国际糖尿病联盟（IDF）《糖尿病地图》显示，全球成年糖尿病患者人数达到惊人的5.36亿，预计到2045年这个数字将增加到7.83亿。良好的血糖控制可以显著降低1型和2型糖尿病并发症风险，其中胰岛素在血糖管理中发挥着重要作用。

自1921年发现胰岛素以来，胰岛素治疗领域取得了巨大进展（如每日使用一次的长效胰岛素类似物），但胰岛素在临床中的应用仍然面临较大局限，尤其是治疗延迟、出现严重高血糖才起始用药等，原因可能包括治疗惰性、对低血糖和/或体重增加的恐惧、医患沟通不良以及治疗的复杂性。为了扭转这一局面，胰岛素周制剂应运而生。

颇具前景：胰岛素周制剂BIF的III研究结果公布！

胰岛素周制剂BIF的III期研究项目名称为QWINT（Once Weekly Insulin Therapy），本次公布的是QWINT-2试验和QWINT-4试验的研究结果。

QWINT-2试验

在初次接受胰岛素治疗的2型糖尿病患者中，评估了每周一次efsitora与每日一次degludec胰岛素的疗效和安全性，次要终点评估了使用和未使用GLP-1RA患者中的疗效，为期52周。

研究结果显示，试验达到主要终点，即在第52周，efsitora相比degludec胰岛素显示出非劣效的HbA1c降低效果，efsitora组HbA1c降低1.26%，degludec胰岛素组降低1.26%；在关键次要终点中，使用和未使用GLP-1RA的受试者接受efsitora治疗后，HbA1c改善方面不劣于degludec胰岛素。

此外，与degludec胰岛素相比，efsitora组受试者血糖目标范围时间（TIR）时间多出45分钟，严格范围内时间（TITR）多出37分钟，且未增加低血糖（<54 mg/dL）时间。

QWINT-4试验

在既往接受基础胰岛素和每日至少2次餐时胰岛素治疗的成人2型糖尿病患者中，评估了efsitora与glargine胰岛素的疗效和安全性，为期26周。受试者被随机分组，分别接受每周1次的efsitora或每日1次glargine胰岛素治疗，餐时胰岛素均为赖脯胰岛素。

研究结果显示，试验达到主要终点，即第26周时，efsitora组HbA1c的降幅不劣于glargine胰岛素，两组HbA1c降幅均为1.07%。

安全性

在QWINT-2和QWINT-4两项试验中，efsitora均显示出了良好的安全性和耐受性，每患者年暴露的严重或临床显著低血糖事件（血糖<54 mg/dL）的估计合并率分别为：efsitora组0.58，degludec胰岛素组0.45（QWINT-2）；efsitora组6.6，glargine胰岛素组5.9（QWINT-4）。

2024年4月29日，欧洲糖尿病研究协会官方杂志Diabetologia曾发表题为《胰岛素周制剂：降低糖尿病患者治疗负担的一种有前景的方法》，为我们详细介绍了两款胰岛素周制剂Icodec和BIF的最新研发进展以及未来展望，医脉通将主要内容整理如下：

颇具前景：两款胰岛素周制剂（Icodec、BIF）令人期待！

➤Icodec：

胰岛素周制剂Icodec胰岛素基于脂肪酸酰化技术，在人胰岛素分子基础上，通过替换氨基酸、添加脂肪酸侧链延长作用时间，使得每周只需注射一次便能有效的维持胰岛素的有效血浓度（半衰期约8.2天）。

在 Icodec胰岛素的分子结构中，去除人胰岛素分子B30（B链第30位氨基酸苏氨酸）和在B29K（B链第29位赖氨酸）处连接20碳脂肪酸侧链使其获得很强的与白蛋白可逆结合的能力，替换氨基酸A14E（A链第14位的酪氨酸替换为谷氨酸）、B16H（B链第16位的酪氨酸替换为组氨酸）、B25H（B链第25位的苯丙氨酸替换为组氨酸）可增加分子稳定性，降低酶对其降解作用，减少胰岛素受体介导的清除，延长半衰期。A14E和B25H的氨基酸替换增加Icodec胰岛素的可溶性，使得lcodec胰岛素每周一次的注射体积与每日一次的基础胰岛素制剂相似。Icodec胰岛素皮下注射后血浆药物浓度中位达峰时间为16 h，半衰期长达196h，在给药3~4次后达到稳态，稳态下每周给药的降糖疗效日间分布接近平均。

➤BIF：

胰岛素周制剂BIF（Basal Insulin Fc，又称胰岛素efsitora alfa）是一种新型的长效胰岛素制剂，通过融合技术与人类免疫球蛋白G2（IgG2）的Fc片段结合，以延长其在体内的半衰期（约17天），从而实现每周一次的给药频率。

图1 胰岛素周制剂Icodec和BIF的分子和药代动力学特征

指日可待：“胰岛素周制剂”表现出良好的有效性和安全性

目前，Icodec的III期研究已经完成，BIF的III期研究在进行中，项目名称分别为ONWARDS（ONce Weekly Analogue exploRing DiabeteS）和QWINT（Once Weekly Insulin Therapy）。

➤在血糖控制方面：

胰岛素周制剂可有效改善血糖，降低糖化血红蛋白（HbA1c）的效果与每日胰岛素类似物相似，甚至更优。在动态血糖监测（FGM）/连续血糖监测（CGM）研究中，血糖目标范围时间（TIR）与每日基础胰岛素相当，甚至更优。

图2 在1型和2型糖尿病患者中进行的III期临床试验（ONWARDS 1–6）的主要结果：每周一次Icodec vs. 每日一次甘精胰岛素、德谷胰岛素或基础胰岛素类似物

图3 Icodec（a-c）和BIF（d-f）在II期临床试验中的TIR评估结果

➤在安全性方面：

胰岛素周制剂表现出了良好的安全性。目前没有证据表明对这些药物有特定的注射部位反应、系统性反应、肿瘤发生、过度体重增加或分子抗体产生的迹象；而且，至少在2型糖尿病患者中，严重低血糖事件的发生率与每日基础胰岛素类似物相同。尽管如此，为了得出更明确的结论并排除罕见的副作用，仍需要进行更多的探索，包括纳入更多的参与者并进行更长时间的跟踪观察。

1. Icodec

ONWARDS是Icodec胰岛素的全球III期临床研究项目，目的是评估 Icodec胰岛素在不同类型、不同治疗背景下糖尿病患者中的有效性和安全性。ONWARDS1-6试验均为IIIa期的双臂、随机、阳性对照、治疗达标研究，在为期2周的筛选期后,受试者按照1:1的比例随机分配至 Icodec胰岛素每周一次或对照治疗每日一次治疗组。治疗期间，受试者每周或每两周一次接受访视。在末次药物治疗后1周进行治疗结束访视。除ONWARDS 3试验采用双盲、双模拟设计外，其他试验为开放标签设计。其中ONWARDS 1、3和5试验是在未使用过胰岛素的2型糖尿病患者中进行，代表着非胰岛素降糖药治疗血糖控制不佳需要起始胰岛素治疗的2型糖尿病人群，在ONWARDS 5试验中纳入真实世界元素和数字化剂量滴定方案。ONWARDS 2和4是在已接受胰岛素治疗的2型糖尿病患者中进行，评估由每日一次或两次基础胰岛素治疗转为lcodec胰岛素每周一次治疗26周的疗效与安全性。ONWARDS 6在1型糖尿病患者中进行，评估Icodec胰岛素每周一次联合每日多次门冬胰岛素注射的基础–餐时方案的有效性和安全性。

2.BIF

QWINT系列研究由五项开放标签的III期随机对照试验组成，在未接受过胰岛素治疗（QWINT-1和-2）和具有胰岛素用药史的2型糖尿病（QWINT-3和-4）以及1型糖尿病患者（QWINT-5）中进行。所有研究的主要终点均为HbA1c水平的变化。这些试验的主要特性在表2中总结。活性对照药物为德谷胰岛素或甘精U100胰岛素，单独或“基础+餐时”方案使用。截至2024年3月，QWINT研究结果尚未公布。

综上所述，目前关于每周一次胰岛素治疗的数据在疗效和低血糖风险方面均显示出积极的迹象。自胰岛素治疗诞生百余年来，我们首次有机会显著减少患者所需的注射次数，这为2型糖尿病患者（甚至1型糖尿病患者）简化治疗方案带来了新的希望。

责编｜阿泰

封面图来源｜视觉中国

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