直播实录 | 创新药IND药学研究策略（上）
在创新药研发的整个IND期间，药学研究以支持临床研究的开展为主要目的，在研发过程中逐步获取知识和信息，不断增强对产品和工艺的理解。药学开发策略和计划的合理性，对于开发投入、开发进程及注册申报时有重要影响。
在创新发展与国际化的大背景下，亦弘商学院药品注册管理项目第五期全面强化了创新药注册管理系列模块的课程内容（点击查看详情），同时也在今年的药学CMC研修课程中进一步优化“创新药药学开发策略与实施“模块。
以下内容根据亦弘直播注册系列专场第4期“创新药IND药学研究策略”整理。
以下内容根据亦弘直播注册系列专场第4期“创新药IND药学研究策略”整理。
"主题报告创新药IND药学研究策略
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报告嘉宾 陈 震 博士
郑州大学药学院教授
亦弘商学院研究员
药品注册管理课程建设委员会委员
创新药药学研究的主要特点
创新药全生命周期的药学评价
创新药全生命周期的药学变更
#01 创新药药学研究的主要特点
相对于仿制药而言，创新药研发是一个长周期、高投入的过程。从发现靶点到得到候选化合物称为药物发现阶段，寻找先导化合物、结构优化，进行成药性评价，得到候选化合物以后进入开发阶段。开发阶段以临床为主导，先进行非临床研究，然后进行临床研究，最后对临床数据进行统计分析，提交NDA。药学研究伴随着非临床研究和临床研究而进行。
在整个创新药开发过程中，药学研究主要有三方面作用：
配合非临床和临床研究的开展，提供所需样品。
在创新药开发过程，药学研究需要不断识别、控制与安全性相关的质量风险。药品的安全性和有效性不仅和化合物本身的药理活性相关，也和药品的质量相关。质量问题可能会影响到药品的安全性，如杂质、无菌制剂的无菌等。
药学研究在申报上市时要达到NDA申报要求，在产品开发和样品生产过程中要不断的积累知识和数据，为NDA 申请做好准备。
上市许可申请时药学研究需回答的关键问题
整个创新药开发期间药学开发工作要达到NDA申报要求。上市许可申请时，药学研究需要基于前期的研究开发工作回答三个关键的问题，其中前两个问题是基于历史数据来分析判断。
©陈震博士课件
批准药品上市是基于关键临床所获取的安全性和有效性数据，数据显示药品在临床上使用获益大于风险是上市的前提。不可能针对商业生产的每个批次都与临床批次去做生物等效性对比，也不可能针对每个商业批次去做临床试验。为保证商业批次和关键临床批次具有相同的安全性和有效性，需要保证商业批次和关键临床批次具有相同的质量属性，这就需要质量控制策略。
保证商业批次与关键临床试验批次的质量属性，特别是关键质量属性保持一致，就能保证其安全性和有效性与关键临床批次保持一致。在上市许可申请时，药学方面要基于药学开发和样品生产过程中获取的知识和信息，理解产品和生产工艺，分析评估影响产品质量和工艺稳健性的因素，从而建立合适的控制策略。控制策略是药品上市许可申请时药学审评的核心。
创新药药学开发的特点：渐进性和不确定性
渐进性。即药学研究的广度和深度随临床开发进程逐渐扩展。在早期阶段，药学研究的广度和深度都非常有限。随着临床开发进程一直到NDA申报，CMC研究的广度和深度都在逐渐扩展。如生产规模随临床开发进程逐渐放大，质量控制体系即控制策略随临床开发进程逐渐完善。质量控制体系，包括原材料的质量控制、生产过程控制、质量标准的控制、包装和贮存条件的控制等，均随着临床开发进程，随着药学研究的广度和深度的延伸，逐渐建立和完善。
不确定性。仿制药的给药途径、剂型、规格、适应症、用法用量等，都必须和参比制剂保持一致，开发期间不能发生变化。创新药开发期间这些方面都是逐步确定的，由此带来药学变更是不可避免的。原料药和制剂的CMC各方面包括剂型、规格，甚至化合物结构，均有可能发生改变。早期临床研究期间的变更频繁，但对开发工作的影响相对较小；关键临床试验开始后的药学变更则有较大影响，因此该阶段要尽可能避免重大的药学变更。
#02 创新药全生命周期的药学评价
临床研究期间药学研究深度和广度的主要考虑因素
基于创新药药学研发的规律和监管机构的要求，药学开发工作也是一个渐进的过程。影响临床研究期间药学研究深度和广度的主要因素包括：
产品开发和临床研究的阶段：越到后期要求越高，药学研究的深度越深，广度越广。
受试者数量和研究周期：受试者的数量越多、研究周期越长，意味着更多的患者有更广泛的药物暴露，风险越大。
药物结构和作用机制的新颖性：越新的东西意味着未知越多，风险越高。
剂型和给药途径：不同剂型和给药途径的风险不一样，例如，口服给药比注射给药的风险相对要低。
目标疾病的性质和严重程度：针对无有效治疗手段的疾病，且现在开发的药物有潜在的较好的疗效，可以容忍CMC方面有一些不完善或缺陷。如针对非严重的疾病，或这个疾病已有非常好的治疗手段，则对CMC缺陷的容忍度较低。
已暴露和潜在的风险：药品本身在药学方面已暴露的和潜在的风险越高，CMC方面的要求越高。
总体来说，保护受试者安全是首要目的，监管机构基于风险对药学研究的深度和广度提出相应的要求，风险越高，要求相对越多。无论是FDA、EMA还是中国药监部门，在创新药开发期间药学研究的相关技术要求上，都体现了这样的理念。
支持Ⅰ期临床试验的药学考量
Ⅰ期临床试验因首次用于人体，药品本身的安全性、有效性并不清晰。Ⅰ期临床试验从药学方面重点关注与安全性相关的问题，如杂质、稳定性、无菌制剂的生产条件和灭菌/除菌方法等。总体来说，该阶段对药学信息的完整性、系统性要求相对比较低。
©陈震博士课件
支持Ⅱ/Ⅲ期临床试验的药学考量
Ⅱ/Ⅲ期临床试验依然要关注与安全性相关的问题，包括持续更新的与安全性相关的杂质、稳定性等方面的数据，以及可能会影响到体内暴露的各类变更。Ⅰ期临床试验申请药学研究和评价中安全性方面的关注内容同样适用于Ⅱ/Ⅲ期临床研究。
与Ⅰ期临床试验相比，该阶段必须考虑，患者对药物有更大范围和更长时间的暴露，患者数量增多，风险更高，为避免由于质量问题导致的安全性对于受试者的伤害，药学信息相对要更为完善，特别是支持关键的Ⅲ期临床的药学信息。
支持药品上市许可的药学考量
已经确定商业化的原料药的生产工艺、制剂的处方工艺；
基于系统的开发研究，对产品和生产工艺有了较为系统、深入的理解——理解物料因素、工艺因素的变异如何影响原料药、制剂的生产、质量以及稳定性等；
基于已有的知识和理解已建立控制策略，对物料和工艺进行控制，保证生产工艺的重现性，保证原料药和制剂在整个生命周期内的质量和质量稳定。
药品研发期间获取的知识和信息相对有限，即使在上市许可时，药学控制策略也是基于有限的知识和信息建立起来的，有一些风险因素可能还没有了解和掌握，因此要有持续改进的理念。在商业化生产的过程中，应基于更多新的知识和信息，对控制策略进行再评估和完善。
#03 创新药全生命周期的药学变更
2020年《药品注册管理办法》修订以后，无论是针对上市前变更还是上市后变更的管理，都做了重大改革。此前，关于上市前变更的相关管理和技术要求并不明确。现在《药品注册管理办法》明确允许上市前变更，并要求申请人自行评估，根据目前的指导原则，以及变更对受试者安全性的影响来决定提交普通变更申请或年报。
上市后变更由事项管理改为按风险程度管理，按风险程度的大小来分别进行补充申请、备案或年报。从技术要求方面来说，无论上市前变更还是上市后变更，都有可能对药品的安全性、有效性和质量产生影响，因而发生变更都需要进行相应的研究和验证。
药学变更研究的基本思路
无论是上市前变更还是上市后的药学变更，其研究验证的基本思路是相同的。做变更研究时，首先要基于变更原因，明确变更内容，确定是否还有其他的关联变更，然后进行风险评估，分析其对药品质量以及安全性、有效性的潜在影响。
基于评估进行相应的研究验证，如果变更可能对药品质量或安全性、有效性产生影响，要通过研究验证来证明。研究验证包括变更前后的质量对比，必要时还可能包括变更前后的BE研究/临床试验对比。最后，基于研究验证的结果，评估变更是否对药品质量、安全性、有效性产生了影响。
上市前后变更的风险考量异同
变更研究的基本思路既适用于上市前，也适用于上市后，上市前和上市后变更在风险评估和研究验证的思路基本相同，但在结果的评价，特别是对安全性、有效性影响的关注方面有所不同。
上市前变更关注质量的变化对临床受试者安全性、临床试验设计等的影响；在早期临床阶段，由于有效性尚未确证，对有效性的影响通常不是监管关注的重点，但研究者、申办者需要进行评估。
对于上市后变更，从监管的角度既要关注变更导致的质量变化，也关注质量变化对于安全性和有效性的影响。对于固体口服制剂，上市后变更要求变更前后必须生物等效，如果是重大变更有可能要做BE，BE结果必须要生物等效。一般情况下，AUC、Cmax要落到变更前样品的80~125%之间。
上市前变更不强求变更前后的生物等效，而是关注于变更前后药品的质量和体内暴露量的可衔接性，但在关键临床试验开始之后发生的变更，则与上市后变更的考量相同。
对于试验用药的安全性是否带来新的风险？例如是否引入了新的杂质，是否降低了产品的无菌保证水平，对产品的稳定性是否有影响。
对体内行为是否产生影响，进而导致前期的临床试验结果不能支持后续的临床试验设计。关键的Ⅲ期临床研究的剂量以及给药方案的确定是基于Ⅱ期的结果。如由于药学变更导致体内暴露量发生显著的变化，则Ⅱ期结果就不能直接支持Ⅲ期的设计。
变更如果发生在进入Ⅲ期临床试验以后，会导致将来商业生产的产品和Ⅲ期临床试验所用的样品存在不同，例如处方或工艺不一样，进而导致其质量存在差异，故此时的考量和上市后变更的考量相同。
上市后变更必须要保持变更前后的产品质量一致，治疗等效。
对于药品的质量控制、安全性不应产生负面影响；
对于体内行为、生物利用度不应产生影响，即必须做到生物等效。
案例分析：上市前变更的风险考量
该案例是一个已完成Ⅱ期即将进入Ⅲ期临床试验的产品，Ⅱ期临床试验里用的是二水合的API，即原料药是二水合物，剂型是胶囊剂，采用高剪切湿法制粒工艺制备。Ⅲ期临床试验开始之前，研究者已筛选出多种API晶型，此时想进行一个变更，将来商业生产使用的API晶型拟选用晶型Ⅰ和晶型Ⅱ，商业生产的剂型拟改为片剂，采用碾压制粒工艺。
©陈震博士课件
API晶型、剂型和制粒工艺都变了，属于重大变更。变更可能会对药品的体内行为，也就是体内的暴露量产生影响，因此进行了以上三种制剂的生物利用度的比较研究。从数据来看，晶型ⅠAPI生产的片剂相对于胶囊剂而言，AUC在80％~125％等效范围内，但Cmax略低，下限为76％。晶型Ⅱ生产的片剂和胶囊剂相比，AUC也等效，但Cmax略高，上限为139％。
如发生在上市后，该变更不可接受。如发生在上市前，则可以做进一步评估。基于前期的临床试验数据，经过临床方面的评估，认为Cmax的变化对于Ⅲ期临床试验方案没有本质的影响，即现有的Ⅱ期试验结果仍然可以支持Ⅲ期试验方案的设计，不需要在Ⅱ期结果的基础上做进一步的剂量调整。
该案例可以说明，上市前变更考虑的是前期的临床试验结果是否还能够支持后续的临床开发。如不支持，则需要做进一步的桥接研究；如支持，变更就可以接受。而上市后变更必须要做到生物等效，如做不到生物等效，变更就不能实施。
相关链接
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