借鉴 | 张弛有度：美国仿制药质量保障措施之经验
导读
随着药物研发技术的进步、监管思路的完善以及民众对仿制药质量不断提高的诉求，各发达国家药品监管机构对仿制药的监管渐成系统，这对于正处在仿制药发展关键阶段的我们是最好的借鉴。今天小编带领大家学习美国FDA在仿制药质量保障方面的措施与经验。
药学等效性评价——仿制药申请的前提
药学等效性，包括相同活性成分、浓度、剂型和给药途径。通常而言，如果仿制药的活性成分达到《美国药典》确立的标准，则FDA可认定仿制药的活性成份与原研药的活性成份相同。特殊情况下，FDA 也可能采取高于并超过《美国药典》的标准。
生物等效性评价——仿制药审评的基础
生物等效性可证明受试药品与参比制剂以同样的速度和程度被人体吸收。两个药学等效的药品制剂，只有通过生物等效试验方可认定为临床疗效等效。
生物等效性可通过几种体内或体外方法证明， ANDA 申请者可参考FDA 的公开数据库并沟通选择合适的方法，方法选择取决于: 研究的目的、可获得的分析方法以及药物性质等。
（1）药代动力学法：不同时间人体内检测到的活性成份、活性部分以及活性代谢物在全血、血浆、血清或其他适当的生物体液中的浓度。一般认为，此法在准确度、精确度、 重复度上最佳。
（2）人体体内法：不同时间人体体内检测活性部分以及活性代谢物的尿液浓度。
（3）药效法：不同时间人体体内检测活性部分以及活性代谢物的适当药效。
（4）临床试验法：可证明药物安全性和有效性的生物利用度临床试验或可证明生物等效的比较临床试验。
（5）体外方法：通常是溶解速率测试。
（6）FDA 认为足以检测生物利用度或证明生物等效性的其他方法。
（1）试验设计：常规采用单剂量，交叉设计。在某些特殊情况下，平行设计和重复设计也可。在标准化的、交叉设计的生物等效性评价的试验过程中，一组受试者先服用单剂量受试制剂，然后服用单剂量参比制剂；另一组反之。两种制剂的服用需间隔足够长的清洗期，一般定为药物活性成分的5个以上的消除半衰期长度。有些药物或其代谢物的消除半衰期很长，难以按此设计方法实施，在此情况下可以考虑平行设计。
（2）给药剂量：如药物有多种剂量，一般选用最高剂量。但如果选用最高剂量会对人体安全性产生影响，FDA则会推荐低剂量给药。对于吸收速率与服用剂量呈非线性关系的药物，应选择最敏感的剂量给药，以便区分产品剂型上的区别。
（3）受试者选择：由于生物等效性评价参数是与统计相关的参数，因此，应选择足够受试者人数来确保试验成功。一般来讲，大多数药物评估采用24～36例，也有选用12例（最低限度）。应首选健康受试者，原因有二：其一，病人做受试者会有很大的变异性，这种大的变异性直接影响到生物等效性评价的灵敏度；其二，病人必须得到持续性的治疗，而清洗期的插入会中断此持续性。因此，只有当药物对健康受试者的安全产生危害的情况下，才会选用病人作为受试者。
（4）判定方法：FDA采用置信区间来比较两种药物是否生物等效。如果计算得到置信区间落入允许范围内，则认定两种药物生物等效；否则认定此实验没有显示生物等效。FDA的允许范围是一个固定的参数范围，而置信区间则是根据试验结果计算得出。
以上讨论的生物等效性评估的试验方法具有一定的普遍性，总体上适应于大多数药物的生物等效性研究。随着众多药物生产厂家对个例具体药品生物等效性评估要求的询问的日趋增多，FDA于2007年5月推出了“个例药物的生物等效性评估指南”。FDA将个例具体药品生物等效性评估的建议和要求公布于CDER指南专页网上，以便于公众对其发表意见和建议。
人体生物等效性豁免——张弛有度的科学监管
对于某些药物来说，人们对其理化和生物性质、以及这些因素对生物等效的影响已有足够了解，就没有必要再进行人体生物等效性试验。申报单位可以要求对这些药物的生物等效性试验豁免。
（1）溶液制剂：如皮肤外用溶液、鼻腔外用溶液、口服液、各类糖浆以及其它各类溶液型制剂。
此类豁免的根据是药物的活性成分从剂型中完全释出（溶液），并且溶液中不含任何对药物的活性成分吸收有影响的辅料。如果仿制药品采用了不同的辅料同时有可能会影响到其生物等效性的话，FDA将不予批准其生物等效性试验豁免的申请。
（2）同品种不同规格药物
某种药物有多种规格，且其中某种规格的药物已通过体内的生物等效性试验，如其另外不同规格的药物符合如下三个条件，则这些其它规格的药物在体内的生物等效性试验可被予以豁免：①这些药物属同种剂型中的不同规格；②与已通过体内的生物等效性试验的药物相比较，活性成分与辅料比例相同；③体外溶出与已通过体内的生物等效性试验的体外溶出相类似。
（3）生物药剂分类系统（BCS）药物
当口服固体速释制剂满足以下条件时可以提出生物等效性豁免: 制剂有效成分属于BCS 分类1 类( 高溶解性、高渗透性) ;与参比制剂比较，受试制剂在pH1.2，4.5，6.8的3 种不同溶出介质中的溶出曲线均达到相似性要求( 例如f2>50) 。
FDA溶出曲线的比较方法
（1）非模型依赖法
①分别取受试制剂和参比制剂各12片( 粒) ，测定其溶出曲线。取12片( 粒) 进行测定是其统计学计算所必须的最小单位。②取两条曲线上各时间点的平均溶出度值，根据公式计算差异因子( f1) 或相似因子( f2) 。③应在完全相同的条件下对受试和参比制剂的溶出曲线进行测定，两条曲线的取样点应相同。④药物溶出量超过85%的取样点不超过一个。⑤第一个取样时间点的溶出量相对标准偏差不得过20%，其余取样时间点的溶出量相对标准偏差不得过10%。
相似性判定：f1值越接近0，f2值越接近100，则认为两条曲线相似。一般情况下，f1值小于15，且f2值高于50，可认为两条曲线具有相似性。
（2）模型依赖法
①选择最适当的模型比较溶出度曲线相似性。建议采用的模型不多于三个参数。②根据各样品的溶出数据绘制溶出曲线并采用最合适的模型拟合。③根据参比制剂拟合模型的参数变异性，设定相似区间。④计算受试和参比制剂拟合模型参数的MSD。⑤确定受试与参比制剂间溶出差异的90%置信区间。⑥比较置信区间与相似性限度。如果置信区间落在相似性限度内，可认为受试与参比制剂具有相似的溶出曲线。
FDA在仿制药质量保障方面的措施以科学为基础，张弛有度，在保障仿制药质量的同时优化资源的合理配置。我国处在仿制药质量提高的关键节点， 合理地借鉴发达国家的经验是我们的后发优势所在。明日小编将带您探寻日本在仿制药质量保障方面的举措与经验。
仿制药一致性评价往期回顾：
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溯源 | 在路上：我国仿制药一致性评价
参考文献
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