案例分享 | 重视新生儿GJB2基因突变，相似的家庭，不同的命运

听力障碍是人类最常见的感觉障碍，《世界听力报告》指出，全球范围内有近15亿人存在不同程度的听力损失，其中4.3亿人罹患中至重度的听力损失^[1]，而每个人都有自己独特的听觉轨迹，它由遗传因素塑造，并受到一生经历的生理、行为和环境因素所影响。听力障碍也是我国第二大出生缺陷疾病，其发病率仅次于先天性心脏病。我国现有听力残疾患者达2,780万人，其中0-6岁儿童超过80万人，且每年有6万余名新生儿由于遗传、药物、感染和环境等因素致聋^[2]。

GJB2基因是我国第一大耳聋基因，今天小编通过分享两个GJB2基因突变的临床真实案例，为临床防治先天性耳聋提供参考情境和病例依据。

小黑板

GJB2基因于1993年被克隆，定位于人类13 号染色体13q11-12，DNA全长4,804 bp，有两个外显子，是第一个被发现导致常染色体隐性遗传性耳聋的基因，因此被命名为DFNB1，其编码的耳蜗支持细胞和结缔组织中的Connexin 26蛋白 (缝隙连接蛋白26)，维持着内耳的发育与功能正常。GJB2基因的突变可导致先天性中度、重度、极重度感音神经性聋。

GJB2的遗传模式是常染色体隐性遗传，即携带GJB2杂合突变通常不表现耳聋症状，如果夫妻双方同时携带GJB2基因突变，则意味着双方的孩子有1/4的几率同时携带父亲和母亲的杂合突变，成为一个携带GJB2纯合或复合杂合突变的耳聋患儿。

图1 以GJB2为例的常染色体隐形遗传模式图

2015年，张先生家第一个孩子壮壮 (化名) 出生48小时后进行了新生儿听力筛查与遗传性耳聋基因联合筛查，当时收到的报告结果显示壮壮听力筛查通过，但基因检测结果显示GJB2基因上存在c.235delC的杂合突变。

图2 壮壮的遗传性耳聋4基因20位点筛查报告，显示GJB2基因上的c.235delC杂合突变

张先生夫妻双方对这个基因检测结果并没有太放在心上，因为他们双方家族祖祖辈辈都没有过耳聋患者，“耳聋”这个词离他们的家庭太过遥远。

18年，张先生爱人怀上二胎，一家人开开心心地为这个宝宝的出生做着精心的准备，但没有一个人记得3年前的那个基因检测报告。当二宝出生后，新生儿物理听力筛查没有通过，转诊到当地听力中心做进一步诊断后，医生确诊孩子为“双耳重度感音神经性耳聋”。这就像晴天霹雳般让张先生和爱人一下子回忆起曾经的那份基因检测报告，二人伤心欲绝。

图3 张先生二宝ASSR (多频稳态听觉诱发反应) 听力检测报告

张先生家庭的故事启示了我们，壮壮的耳聋基因筛查杂合突变结果是重要的临床线索，提示了父母双亲可能也是耳聋基因突变的携带者，而最终的听力学诊断也证实张先生家庭刚出生的二宝为先天性耳聋受累者。不幸中的万幸是，由于发现及时并且基因检测结果预测移植人工耳蜗效果很好，可以及早地通过医疗手段进行听力干预，二宝不但不会因聋致哑，而且辅之后天的语言和行为训练，二宝可以像哥哥一样正常上幼儿园，融入正常人的生活。

杨女士家庭，一岁多的女儿彤彤 (化名) 在健康茁壮地成长，但杨女士本次二胎依然感到不安，这份不安来自于一张遗传性耳聋基因检测报告单。2019年，彤彤出生后的48小时内进行了常规的新生儿听力筛查与遗传性耳聋基因筛查。结果发现，虽然孩子听力筛查通过，但是对4个耳聋常见基因的突变位点筛查中，却发现孩子GJB2基因上存在c.235delC的杂合突变。医生告诉杨女士，虽然她和丈夫的家族中从来没有出现过听力障碍患者，但是从基因检测结果来看他们的家族中确实有耳聋基因变异的存在。

图4 彤彤的遗传性耳聋4基因20位点筛查报告，显示GJB2基因上的c.235delC杂合突变

结合听力筛查和基因筛查的结果，医生建议如下：正常儿保，日常注意监测听力情况，夫妻再次生育时建议来医院医学遗传科进行遗传咨询。

在医生的建议下，今年怀上二胎的杨女士在丈夫的陪同下一同前来医院进行遗传咨询。医生综合评估了女儿彤彤的基因筛查结果后，建议夫妻双方一同接受 “GJB2基因测序”检查 (采用Sanger测序对GJB2基因全部外显子编码区和剪切位点) 做综合判断。结果显示：父亲GJB2基因上携带c.235delC杂合突变，而母亲GJB2基因携带c.299_300delAT杂合突变。医生判读测序结果后，判断胎儿可能存在GJB2复合杂合突变的风险，建议其进行羊水穿刺，并通过Sanger测序对父亲与母亲GJB2基因上携带c.235delC和 c.299_300delAT检测以明确胎儿的耳聋基因变异情况。

图5 彤彤父母的GJB2基因测序报告 (左为父亲，右为母亲)

结果显示，胎儿GJB2的两个等位基因，分别携带c.235delC杂合突变和c.299_300delAT杂合突变，构成了复合杂合突变。GJB2纯合突变或复合杂合突变意味着GJB2蛋白的功能遭到破坏，高度提示胎儿是一个先天性中至重度耳聋潜在患者。

  总 结  

今天小编分享的两个真实案例的起因都来自于一胎宝宝检测出了GJB2基因的杂合突变。同一个基因，同样是杂合突变，夫妻双方均无耳聋疾病家族史，因为对基因筛查结果的重视程度不同，经历了不一样的结局，但也让我们清楚地了解无论疾病的复杂度如何，一个家庭最在意的就是孩子的健康，这个世界没有“如果”，而我们可以让更多即将拥有宝宝的家庭关注耳聋疾病，了解GJB2基因。

《遗传性耳聋基因筛查规范》指出，在中国人群中，耳聋基因致病变异携带率至少达15%，若筛查出GJB2或SLC26A4基因的单等位基因致病变异，受检者配偶及直系亲属在婚育前应筛查相应基因^[3]。因此专家呼吁，当新生儿耳聋基因筛查结果为阳性时，需要及时到专业机构积极咨询和进一步诊断，而新生儿GJB2和SLC26A4耳聋基因检测结果阳性的夫妇再生育前需要前往医院进行遗传咨询及耳聋基因检测，父母双方的结果有助于进一步评估胎儿是否存在耳聋患病风险，实现早发现、早干预、早治疗。

2021年世界卫生组织发布了《世界听力报告》，这是有史以来第一份关于听力损失的世界报告，在卷首即给我们设想了一个“美丽新世界”——在未来没有人会因为本可以预防的原因而遭受听力损失，而听力已经受损的人则可以通过康复、教育和赋能来发挥其全部潜能。在此，我们呼吁大家更多的关注听力健康，创造美丽新世界，从了解自己开始。

拓展阅读

参考文献：

[1]https://cdn.who.int/media/docs/default-source/documents/health-topics/deafness-and-hearing-loss/world-report-on-hearing/wrh-exec-summary-ch.pdf?sfvrsn=feb8d533_30&download=true, 《世界听力报告》, 2021.

[2] 第二次全国残疾人抽样调查领导小组. 2006年第二次全国残疾人抽样调查主要数据公报

[3] 遗传性耳聋基因筛查规范[J].中华医学杂志,2021,101(02):97-102.

点击「阅读原文」了解

华大基因耳聆可^®遗传性耳聋基因检测Panel