Acta Neuropathol: 神经元AD-tau病理的成熟包括构象改变和原纤维形成之前细胞质和突触tau的位点特异性磷酸化
阿尔兹海默病的两个主要病理特征是以神经原纤维缠结形式存在的细胞内tau蛋白聚集体和斑块中淀粉样β蛋白的细胞外沉积。
为了解决这个问题，本文研究分析了T231、S396/S404和S202/T205磷酸化、MC1表位构象修饰和Gallyas法检测到的纤维状tau（Gallyas-tau）在15例有症状和20例无症状AD患者以及19例非AD患者脑中的分布。作为最初的tau损伤，我们发现磷酸化的T231-tau广泛分布在体髓间隔（IC tau）内，磷酸化的S396/pS404 tau分布在白质的轴突损伤和神经肽（IN-tau）内。pT231-tau在细胞体中的亚细胞定位和pS396/pS404-tau在突触前的定位在hP301L突变果蝇幼虫中得到证实。而磷酸化的S202/T205-tau、MC1-tau和Gallyas-tau对这些病变均呈阴性。
本研究在人脑的所有分析区域中都观察到了IC-tau和IN-tau，包括在非AD患者的早期受累区域（内嗅皮质）和症状性AD患者的晚期受累区域（小脑），这表明tau在传播到以前未受影响的区域时，其病理启动遵循类似的过程。此外，我们还观察到一系列与AD相关的tau聚集体成熟，首先是IC-tau和IN-tau的出现，然后是pT231 tau、pS396/pS404 tau和pS202/pT205 tau的前角形成，随后是MC1构象tau，最后是Gallyas阳性NFTs的形成。
综上所述，本研究扩展了关于AD临床前阶段的知识，特别是关于tau聚集形成的初始事件序列以及tau病理学传播到未受影响的大脑区域时发生的过程。
阿尔兹海默病（AD）的两个主要病理特征是以神经原纤维缠结（NFTs）形式存在的细胞内tau蛋白聚集体和斑块中淀粉样β蛋白（Aβ）的细胞外沉积。Aβ和tau都沿着神经解剖学的传播途径在大脑中传播。在AD中，tau蛋白经历了一个多步骤的过程，包括从天然的未折叠单体到大的聚集结构如NFTs的转变。然而，目前尚不清楚哪些事件引发了AD早期临床前阶段以及它们是否对疾病后期tau病理学的传播有影响。
为了解决这个问题，本文研究分析了T231、S396/S404和S202/T205磷酸化、MC1表位构象修饰和Gallyas法检测到的纤维状tau（Gallyas-tau）在15例有症状和20例无症状AD患者以及19例非AD患者脑中的分布。作为最初的tau损伤，我们发现磷酸化的T231-tau广泛分布在体髓间隔（IC tau）内，磷酸化的S396/pS404 tau分布在白质的轴突损伤和神经肽（IN-tau）内。pT231-tau在细胞体中的亚细胞定位和pS396/pS404-tau在突触前的定位在hP301L突变果蝇幼虫中得到证实。而磷酸化的S202/T205-tau、MC1-tau和Gallyas-tau对这些病变均呈阴性。
本研究在人脑的所有分析区域中都观察到了IC-tau和IN-tau，包括在非AD患者的早期受累区域（内嗅皮质）和症状性AD患者的晚期受累区域（小脑），这表明tau在传播到以前未受影响的区域时，其病理启动遵循类似的过程。此外，我们还观察到一系列与AD相关的tau聚集体成熟，首先是IC-tau和IN-tau的出现，然后是pT231 tau、pS396/pS404 tau和pS202/pT205 tau的前角形成，随后是MC1构象tau，最后是Gallyas阳性NFTs的形成。
综上所述，本研究扩展了关于AD临床前阶段的知识，特别是关于tau聚集形成的初始事件序列以及tau病理学传播到未受影响的大脑区域时发生的过程。
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