陈能场：重金属的健康效应，男女有别！|观点

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男女间职业、生活习惯、爱好甚至社会经济地位不尽相同；更重要地，男女性别间在解剖学、生理学等有着极大的差异，因此男女间在重金属的曝露及其毒性效应方面存在性别差异！

为了获得可靠的健康风险评估和行之有效的风险管控措施，将来的研究必须关注这种差异带来的影响，而在现实生活中更加关注女性减少或免于重金属的曝露和伤害。

文/陈能场（广东省生态环境技术研究所研究员）

来源：东方早报（2016年12月13日），原题为“来自重金属的性别伤害”

众所周知，“痛痛病”因镉引起，但如果进一步告诉你从1968年认定后至2004年为止，被认定的191患者中女性患者比例高达98.42%（188名），男性患者只占1.58%（3名）， 这会不会让你既惊讶又好奇呢？ 为什么会这样？

 一

 （图片来自网络）

成年男女间职业、生活习惯、爱好甚至社会经济地位的不尽相同，甚至有很大差别，这导致各自对各种重金属的接触和摄入的途径、摄入量不同。

奥地利的研究发现男性因为职业或者其爱好户外活动，因此血铅浓度高得多，汞、镉、镍差异不大，而女性因为染发多，其血镍含量显著高于男性。此外，女性的血汞含量与频繁地吃海鲜密切相关。

在20世纪，镍开始用于合金、日常用品和一些职业性用品的涂层，因此镍的皮肤暴露显著增加。廉价首饰、贵重金属首饰、手表、眼镜架、带扣、拉链、牛仔裤纽扣以及以前的吊带是通常由含镍材料制成的物品，当与皮肤接触时镍具有高的释放速率，因此镍是过敏性接触性皮炎的一个原因。首饰是女性的爱好，因此镍过敏在女性中比男性更加普遍。

有研究表明，女性约15%~20％、男性2%~5％对镍过敏。为此，2001年欧盟开始全面实施了镍指令，目的是通过限制含镍物品与皮肤直接和长期接触造成镍的释放来防止镍过敏。

很多研究表明， 男性的血铅水平普遍高于女性，主要是因为暴露较多，另一原因是血红细胞比例较高，因为血液中的铅会与红细胞结合。在上世纪90年代欧盟开展了一个叫欧盟-人体组织微量元素参比值（EURO-TERVIHT：Trace Element Reference Values in Human Tissues) 项目，旨在建立血液、尿液和其他人体组织的微量元素含量的区间范围，也就是人体的环境健康基准研究。

结果发现在5%~5%的置信区间内男性尿铅为105-529纳摩尔/升，女性为80-340纳摩尔/升，男性尿砷为36-541纳摩尔/升，女性为21-475纳摩尔/升，男性的尿砷和血铅水平高于女性。

除了饮食外，吸烟是镉进入体内的主要因素，因此吸烟者体内的镉通常会高于非吸烟者。通常男性因为吸烟和饮食量较大，摄入的镉会超过女性，但在体内，女性的血镉含量通常高于男性。由于镉同时会干扰激素，因此镉在男女体内的行为复杂且不同。

在发展中国家，社会地位也通过饮食影响着男女体内重金属的差别，女性通常地位较低，其体内重金属含量和男性不同。

孟加拉国曾做了个大型调查，调查对象生活在没有明显污染源，但饮用水中砷含量较高的地区， 三个年龄组8-12岁(样本数238), 14-15岁 (样本数107) 和30-88岁 (样本数710)的群体普遍尿砷都升高，但有趣的是男性尿中镁、钙、锌、硒、铁含量高于女性，而女性尿液中镉、铀含量高于男性，在所有年龄组中女性尿锰含量都高于男性。表明男性的营养状况较好，而女性容易微量元素缺乏，摄取有毒重金属的风险更高。

除了汞矿区，体内汞的来源几乎完全通过食用海产品，特别是捕食鱼和海洋哺乳动物，因此汞的摄取和吃海产品有很多的关系。此外，体内汞的另一个重要来源是职业暴露。如，氯碱行业、金矿开采行业以及牙科可能存在汞蒸气污染，这类场所通常男性多于女性。 对于女性，频繁使用美白护肤产品也是体内汞的一个来源。

对于砷，除了典型的砷矿区，如湖南石门存在着蔬菜和水稻的砷污染带来的暴露外，砷的重要暴露途径是饮用水，世界上许多地区的饮用水砷浓度超标，可能超过1亿人的饮用水砷浓度高于大多数国家的饮用水标准10毫克/升。在职业暴露上，男性的砷接触暴露主要发生采矿和冶炼操作和铁路用的木材的处理，而女性通常是电子工业中的砷化镓和砷化铟的接触。砷是致癌物，许多流行病学研究已经显示砷暴露与皮肤和各种内部器官的癌症之间的关联。

 二

（图片来自网络）

虽说都是人，但男女间在解剖学、生理学等存在着极大的差异，女性特有的月经初期、怀孕、哺乳和更年期，男女之间的荷尔蒙、营养状况的差别等都会造成重金属在男女体内有着不同的含量和毒性效应。

最经典的例子就是镉。前文提到，通常男性因为吸烟和饮食量较大，摄入的镉量会超过女性，但在体内，女性的血镉含量通常高于男性。

女性由于生育、生理（月经）的因素，体内容易缺铁，而研究表明，十二指肠金属转运蛋白（DMT1）负责将铁吸收到黏膜细胞中，铁和镉有共同吸收机制，镉的吸收在体内低铁储量下显著增加。女性因为体内铁较缺而造成更多的镉进入血液，研究表明，在女性绝经后，铁营养得到改善，男女间血镉浓度差异就消失了或者变得不明显。此外，比较男女双胞胎的镉毒理学表明男女间似乎存在着镉的毒性动力学的遗传因素影响，女性血镉浓度差异63%可归因为遗传因素，而男性的仅13%，通过月经的血液损失量可能是遗传决定的。

越来越多的研究证据表明，镉是内分泌干扰素，具有雌激素的作用，对镉诱导毒性的敏感性可能因此存在性别差异。

日本曾经比较男性和女性居民之间镉诱导的肾小管功能障碍的性别差异，发现在镉污染地区男性和女性均发现显著较高的累积发病率，其中女性68.4％，男性为64.8％，而对照区域女性为15.8％，男性为15.3％，但女性尿中β2-微球蛋白与葡萄糖含量高得多，表明女性更容易导致肾小管功能障碍。

研究发现在乳腺癌细胞中镉像雌激素一样可与雌激素受体的荷尔蒙结合部位形成高亲和力的复合物。不管在体内或体外，研究发现镉也影响雄激素受体调控的雄激素活性，镉与雄激素受体结合亲和力高，抑制受体与雄激素的结合。由于性激素可能与乳腺癌的风险相关，因此应该评估镉暴露对乳腺癌以及其他激素相关癌症的风险的影响。

由于痛痛病是典型的重金属镉导致的出名的公害，且98%以上发生在生育过的中老年妇女身上，日本有人仔细分析女性容易得痛痛病的原因，发现女性比起男性有以下六大风险因素：（1）比男性容易得更严重的肾小管功能障碍；（2）钙代谢及其调节激素的差异；（3）肾灵敏度更高；（4）怀孕；（5）身体铁储存状态较少；（6）遗传因素。

妇女生活中的某些生理阶段，例如怀孕、哺乳和更年期，也造成了铅暴露的性别差异。体内的铅体负荷超过90％位于骨骼中，平均半衰期约为10年。铅在骨骼中的积累和释放遵循钙代谢的模式，女性怀孕和哺乳期间骨骼中的铅与钙一样，会被释放并相当部分转移到胎儿或婴儿。 此外女性在更年期和随后数年，由于雌激素的减少，骨质流失加速，相当程度地加大了铅暴露量。

甲基汞的神经毒性的性别差异尚未被广泛研究，一些结果还不能很确定。曾经发生于伊拉克因为使用甲基汞污染的谷物而引起的甲基汞中毒事件，表明女性在成年后接触后比男性更受影响。最近对加拿大Quebeck长期甲基汞暴露的神经毒性作用的研究中，并没有发现40岁以下成人中的头发汞和震颤之间的关联存在性别差异。

总体上，成人女性比成人男性对于甲基汞的曝露会受到更多的影响，但早期发育期间男性似乎对暴露更敏感，因为在日本的上个世纪的水俣病事件中，发现甲基汞的曝露降低了男婴的出生率。最近研究也观察到其他神经毒性化学品例如二恶英和多氯联苯，也对男性出生率产生影响。

在甲基汞处理过的老鼠中，有机和无机汞的排泄、分布和滞留显示存在性别差异，在雌鼠中的汞的全身清除比在雄鼠中更快，但是雌性大鼠在肾和脑中的甲基汞剂量峰值百分比比雄鼠更高。

尽管在人类历史中砷中毒的历史很长，但很少有研究集中性别上的毒性差异。但许多研究表明，男性比女性更易受与砷相关的皮肤效应（包括皮肤癌）的影响。另一方面，在受砷影响最严重的一些国家如孟加拉国，特别是在贫困家庭，女性的皮肤效应如角质化和色素沉着可能比男性更严重。与砷相关的肾、肺和膀胱癌以及糖尿病的研究报道表明女性比男性具有更高的风险。

有趣的是，最近有实验研究表明暴露于砷的成年鼠的肿瘤诱导存在显著的性别差异，雌鼠显示卵巢和肺肿瘤，以及子宫和输卵管增生，而雄鼠显示肝脏和肾上腺肿瘤的高度发病率。Jana等人的研究中观察到的高砷暴露对雄鼠的影响（睾丸重量减低，睾丸雄激素受到抑制以及睾酮和促性腺激素浓度降低）与雌二醇相似，表明砷通过雌激素作用方式起了作用。

在人体内砷的生物转化中似乎也存在某些性别差异。无机砷在体内最终产物是甲基砷酸（MMA）和二甲次胂酸（DMA），通过尿排出体外。还原态的中间产物MMA和DMA具有高毒性，并且部分可能是砷毒性的原因。数项关于人体通过饮用水中的无机砷带来的曝露的研究显示，女性尿液中的DMA较男性多，而MMA较男性少。此外，在某种程度上，性别差异可能与妊娠中诱导的砷甲基化相关。荷尔蒙会影响砷在体内的甲基化。孟加拉国的研究表明，育龄期的妇女体内砷的甲基化效率比男性更高。

三

（图片来自网络）

在环境污染日益严重的今天，人们对重金属对人体健康效应越来越关注，在过去几十年中，毒理学和环境健康影响的研究热潮主要涉及职业暴露的男性，大多数情况下，研究结果被用来代表整个人群，包括妇女、儿童和老年人，即使包含有男女性别的研究，信息也不明确，结果很少进行男女差异分析，冠之以“个体差异”。在动物毒理学研究中几乎只使用雄性动物，此外，组织和细胞培养物在大多数情况下来自雄性动物。

以上的阐述表明，重金属的暴露及其毒性效应具有显著的性别差异。事实上，性别分化开始于遗传和激素控制下的胚胎，性别影响生物体大小、营养、遗传、激素等特征，从而导致对重金属等污染物暴露和敏感性的差异，而这些暴露、易感性、风险和健康状况带来的变化持续整个生涯。为了获得可靠的健康风险评估和行之有效的风险管控措施，必须甄别出风险人群。

近年来，欧盟等对生物医学与健康关系的性别差别问题开始重视，作为欧盟性别平等政策的一项重大举措，欧盟资助了 GenderBasic project (2005-2008)极大地促进性别差异的研究。

加强和深入重金属的性别差异研究对于针对性的药物开发等具有重要的意义。同时，总体上综合考虑女性的生物因素包括与月经初期、怀孕、哺乳和更年期有关的变化，和非生物因素包括工作或一般环境中的暴露情况和生活方式因素，如吸烟、饮食因素、身体活动、化妆品、时尚以及压力因素对各种重金属暴露及其毒理效应，女性更易受到重金属的伤害。女性担负着婴儿的妊娠和哺乳等生育过程，女性体内的重金属如汞、砷、铅都较容易在怀孕过程传递给胎儿。因此为了获得可靠的健康风险评估和行之有效的风险管控措施，将来的研究必须注重性别的差异影响，而在现实生活中更加关注女性免于重金属的暴露和伤害。

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