2020年新冠疫苗专题行业研究报告

来源：安信证券

1、历史复盘：SARS 在研疫苗封存，H1N1 疫苗快速上市（略）

1.1. SARS 疫苗：科兴灭活疫苗完成 I 期临床，疫情结束后在研疫苗封存 

1.2. H1N1 疫苗：我国 3 个月完成疫苗研发，国内批签发量达 1.5 亿剂

2. 展望新冠：海外疫情持续蔓延，疫苗市场空间广阔

2.1. 新冠疫情：我国疫情防控措施有力，海外疫情持续反复蔓延

根据美国 CIDRAP 发布的《COVID-19: The CIDRAP Viewpoint》，CIDRAP 预测：1）由于 新冠病毒潜伏期较长、无症状传播更多、R0 较高，新冠病毒较流感病毒更容易传播；2）新 冠病毒更高的 R0意味着，在疫情结束前，更多的人会被感染或需要获得免疫能力；3）参考 最近的流感大流行疫情，预计新冠疫情可能会持续 18-24 个月，在未来 2 年内疫情可能会周 期性反复；4）若想终止新冠疫情，预计需要 60%-70%的人群获得免疫能力。综合考虑防控措施的不同以及其他影响因素，CIDRAP 预计，未来全球新冠疫情会以不同时 间间隔、不同爆发强度、周期性反复出现，并据此提出三种发展模型。

模型 1：2020 年春季全球爆发第一波新冠疫情，随后重复性爆发一系列规模较小的疫情，疫 情反复爆发会持续 1-2 年，2021 年以后疫情爆发规模将会逐渐减小。后续疫情的发生可能在 地域上有所不同，爆发规模也将取决于防控措施以及防控力度。

模型 2：2020 年春季全球爆发第一波新冠疫情，随后 2020 年秋季或冬季出现较大疫情反弹， 2021 年还将发生一次或多次后续疫情反弹，这种模式类似于 1918-1919 年的流感大流行。在此模型下，2020 年秋冬季的第一次疫情反弹对各国家医疗体系的冲击最大，对疫情防控 能力的要求也最高。

模型 3：2020 年春季全球爆发第一波新冠疫情，随后是病毒的持续传播以及病例的连续新增， 但疫情并不会出现明显反弹。同样，后续疫情的发生可能在地域上有所不同，爆发规模也将 取决于防控措施以及防控力度。

2.2. 新冠疫苗：全球多技术路径快速研发，未来市场空间值得期待 

根据美国 CIDRAP 预测，若想终止新冠疫情，预计需要 60%-70%的人群获得免疫能力。依 靠病毒自然感染而获得如此高比例的人群免疫并不现实，这会对全球民众健康产生不可逆转 的影响，并对医疗体系造成巨大冲击。在这种情况下，新冠疫苗的研发及大范围接种成为终 止新冠疫情的最有效手段之一。

在我国政府于 2020 年 1 月 10 日向全球公布新冠病毒基因序列后，全球科研机构及研发企业 迅速展开新冠疫苗研发工作。根据 WHO 统计数据，截至 7 月 20 日，全球共有 24 个新冠候 选疫苗进入临床研究阶段，142个新冠候选疫苗处于临床前研发阶段。从技术路径角度来看， 重组亚单位疫苗、病毒载体疫苗、核酸（RNA/DNA）疫苗、灭活疫苗、病毒样颗粒（VLP） 疫苗是全球新冠疫苗研发的主要技术路径。

在国外进入临床研究阶段的新冠候选疫苗中，牛津大学与阿斯利康合作研发的腺病毒载体疫 苗、Moderna 研发的 mRNA 疫苗、BioNTech 与辉瑞合作研发的 mRNA 疫苗、Inovio 研发 的 DNA 疫苗、Novavax 研发的重组蛋白疫苗等研发进度相对领先。

国内方面，在 2020 年 3 月 6 日召开的新闻发布会上，中国国家卫健委医药卫生科技发展研 究中心郑忠伟主任表示，我国目前沿着 5条技术路线推进新冠疫苗攻关工作，包括灭活疫苗、 基因工程重组亚单位疫苗、腺病毒载体疫苗、减毒流感病毒载体疫苗、核酸疫苗，5 条技术 路线均在稳步推进。其中，中生及科兴中维研发的灭活疫苗、康希诺与军科院合作研发的腺 病毒载体疫苗、智飞生物与微生物所合作研发的重组亚单位疫苗、沃森生物与艾博生物合作 研发的 mRNA 疫苗、艾棣维欣与 Inovio 合作研发的 DNA 疫苗等研发进度相对领先。

在全球疫情持续蔓延的情况下，新冠疫苗未来市场空间值得期待。就国内市场而言，虽然我 国疫情防控措施有力，但未来若恢复与全球正常人员与货运交流，国内民众的新冠免疫仍必 不可少。为测算国内新冠疫苗市场空间，我们作出如下核心假设：

1）销售模式：未来新冠疫苗获批上市后，其有可能作为二类苗销售，也有可能被国家收储、 免费向民众提供接种。综合考虑我国新冠防控政策，同时参考甲型 H1N1 流感疫苗接种模式， 为尽可能提高新冠疫苗接种率（尤其是医护人员、老年人、基础疾病患者等高危人群），预 计我国未来大概率会对新冠疫苗采取集中收储、民众免费接种模式（不排除部分高成本技术 路径疫苗采取二类苗销售模式，但预计市场份额较低）。

2）接种率：根据美国 CIDRAP 预测，若想终止新冠疫情，预计需要 60%-70%的人群获得免 疫能力。2009 年甲型 H1N1 流感疫情期间，虽然疫情持续时间较短，但国家疫苗收储量依 旧达到 1.49 亿剂；考虑到新冠疫情持续时间远超甲型 H1N1 流感疫情，预计未来新冠疫苗 接种率也将远超甲型 H1N1 流感疫苗。结合 CIDRAP 预测数据及甲型 H1N1 流感疫苗情况， 预计我国未来新冠疫苗接种率有望达到 60%以上。

3）接种程序：根据临床登记方案信息，目前全球新冠疫苗接种程序多采用 1 针法或 2 针法， 其中以 2 针法居多。

4）疫苗定价：参考 2009-2010 年甲型 H1N1 流感疫苗收储均价为 18.4 元/支，目前国内最 贵一类苗（脊灰灭活疫苗）价格为 35 元/支；假设未来新冠疫苗由国家集中收储，预计收储 均价在 20-35 元/支之间（不同技术路径疫苗预计实际收储价存在差异，部分高成本技术路径 疫苗可能以二类苗形式销售）。

5）净利率：根据公司公告，预计华兰生物甲型 H1N1 流感疫苗的净利率超过 80%；考虑到 新冠疫苗生产技术要求更高（如新冠灭活疫苗生产需要 P3 实验室），在国家集中收储的情况 下，保守假设新冠疫苗净利率为 50%。

综上所述，目前我国总人口数量为 14 亿人，假设我国新冠疫苗未来接种率为 60%-80%，统 一按照 2 针法测算，预计我国新冠疫苗需求量为 16.8-22.4 亿支。保守假设新冠疫苗收储均 价为 20 元/支，则对应国内市场空间为 336-448 亿元，按净利率 50%计算，对应利润空间为168-224 亿元；乐观假设新冠疫苗收储均价为 30 元/支，则对应国内市场空间为 504-672 亿 元，按净利率 50%计算，对应利润空间为 252-336 亿元。

就国外市场而言，根据习近平主席在第 73 届 WHO 大会上的承诺，我国将把新冠疫苗作为 公共产品向全球提供。为测算我国新冠疫苗出口市场空间，我们作出如下核心假设：

1）出口国家范围：受限于自身经济水平，中低等收入国家的疫苗可及性较差，Gavi、盖茨 基金、CEPI 等国际组织在中低收入国家的疫苗推广及接种中发挥了举足轻重的作用。根据 公司公告及公开数据整理，目前阿斯利康已经先后与 CEPI（流行病预防创新联盟）、Gavi （全球疫苗免疫联盟）、IIS（印度血清研究所）签署供应协议，承诺自 2020 年开始向中低 收入国家供应合计高达 13 亿剂的新冠疫苗。

国内企业方面，科兴中维新冠疫苗于 7 月 3 日获批在巴西开展 III 期临床，而疫苗被证明有 效后，将在巴西进行产品注册，并授权布坦坦研究所在本地进行疫苗生产，用于巴西本地及 拉美地区疫情防控。综合考虑全球新冠疫苗研发及供给情况，预计我国新冠疫苗出口同样将 主要面向中低等收入国家。

2）接种率：在 Gavi、盖茨基金、CEPI 等国际组织的资助下，预计全球中低收入国家的新 冠疫苗接种率同样有望达到较高水平（参考中低收入国家在国际组织资助下，HPV 疫苗接种 率达到 90%左右），考虑到其他国际疫苗企业同样将供给中低收入国家新冠疫苗，假设我国 出口新冠疫苗在中低收入国家的接种率有望达到 10%-15%。

根据世界银行 2018 年最新收入分组标准，人均国民总收入低于 995 美元为低收入国家，996-3895 美元为中等偏下收入国家，3896-12055 美元为中等偏上收入国家，高于 12055 美元为高收入国家。根据世界银行数据，2019 年全球低等收入、中低等收入国家的人口数 量合计约 35.7 亿人；假设我国出口新冠疫苗在中低收入国家的接种率为 10%-15%，对应疫 苗需求量为 3.6-5.4 亿人份。

3）疫苗定价：参考 2020 年 6 月阿斯利康与 CEPI、Gavi 签署的新冠疫苗供应协议，阿斯利 康将以 7.5 亿美元金额向中低收入国家供应 3 亿剂新冠疫苗，折合单价为 2.5 美元/支。据此 推测，预计我国新冠疫苗的出口单价大概率与阿斯利康供应单价相似，同样在 2.5 美元/支左 右。

4）净利率：与国家集中收储相似，新冠疫苗出口同样不需要市场推广与销售投入，假设我 国新冠疫苗生产成本在 10 元/支左右，则对应净利率约为 40%。

综上所述，目前全球中低收入国家总人口数量为 35.7 亿人，假设我国出口新冠疫苗接种率 为 10%-15%，统一按照 2 针法测算，预计我国新冠疫苗出口销量为 7.1-10.7 亿支。假设出 口均价为 2.5 美元/支（折合 17.5 元/支），则对应出口市场空间为 125-187 亿元，按净利率 40%计算，对应利润空间为 50-75 亿元。

3. 新冠疫苗：多技术路径齐头并进，疫情防控有望迎来曙光

目前，全球已有多个新冠疫苗公布早期临床或临床前数据，其中公布早期临床数据的新冠疫 苗技术路径集中于病毒载体疫苗和 mRNA 疫苗。整体来看，体液免疫方面，腺病毒载体疫 苗诱导产生的中和抗体滴度一般低于或接近康复期患者水平，而 mRNA 疫苗诱导产生的中 和抗体滴度普遍高于康复期患者水平（约为 2-4 倍）。而对于采用人腺病毒载体 Ad5 的 Ad5-nCoV 而言，高达 52%的高预存免疫人群是影响其体液免疫应答的一个重要因素。细胞 免疫方面，腺病毒载体疫苗与 mRNA 疫苗均能诱导产生强烈的细胞免疫，而 mRNA 疫苗更倾向诱导 Th1 型 T 细胞应答，这有望降低疫苗相关呼吸疾病增强及抗体依赖性增强（ADE） 的发生。

此外，mRNA 疫苗、DNA 疫苗、灭活疫苗等技术路径也有在研品种陆续公布临床前数据。整体来看，体液免疫方面，三种技术路径的在研疫苗均能够诱导产生高滴度中和抗体，且抗 体转阳率基本维持在 100%。细胞免疫方面，mRNA 疫苗、DNA 疫苗均更倾向诱导 Th1 型 T 细胞应答，而灭活疫苗不诱导细胞免疫应答且未观察到 ADE 的发生。动物攻毒试验中，mRNA 疫苗与灭活疫苗均未在肺部检测到病毒载量，表现出良好的保护效果。

3.1. 病毒载体疫苗：预存免疫需要重点关注，2 针法有望取得更好效果（略）

腺病毒（Adenovirus）于 1953 年首次分离于健康人腺样组织，自发现至今已分离鉴定出 100 多种血清型，包括 57 种人血清型，其中研究最多的是人血清型腺病毒 AdHu2 和 AdHu5。腺病毒无包膜，基因组为双链线性 DNA，进入宿主细胞核后不与染色体发生整合，仍保持线 性结构，不存在整合突变风险。

腺病毒作为基因表达载体的研究始于 20 世纪 60 年代初。在构建腺病毒载体时，通常将早期 基因 E1 区部分序列删除，从而获得复制缺陷型腺病毒载体；复制缺陷型的重组腺病毒具有 感染靶细胞的能力，但不发生复制，因而不会直接对靶细胞造成损伤。

与其它载体（如细菌或其它病毒）相比，腺病毒低毒性，感染腺病毒只引起轻微的感冒症状；复制缺陷型腺病毒无安全性问题；腺病毒载体高表达；腺病毒同时诱导体液免疫与细胞免疫 反应；腺病毒载体疫苗无需添加佐剂，可通过肌肉或粘膜免疫；易于生产制备。因此，经过 几十年发展，腺病毒载体成为目前最有应用前景的疫苗载体之一，被广泛应用于各种预防性 或治疗性疫苗的研发，包括 HIV、HPV、流感、乙肝、丙肝、疟疾、狂犬病、前列腺癌、黑 色素瘤等疾病的疫苗。

由于人群中普遍存在针对常见人血清型腺病毒的中和抗体，这将削弱相应腺病毒载体疫苗诱 导的免疫反应；为避免这一问题，可以采用稀有人血清型（如 AdHu6、AdHu26、AdHu35） 或其它种属来源的腺病毒（如黑猩猩型腺病毒 AdC6、AdC7、AdC9、AdC68、ChAd3、ChAd63 等）作为疫苗载体。

新冠疫苗方面，目前全球研发进度较快、采用腺病毒载体技术的新冠疫苗主要有牛津大学与 阿斯利康合作研发的 AZD1222 以及康希诺与军科院合作研发的 Ad5-nCoV。

3.1.1. Ad5-nCoV：预存免疫与年龄影响体液免疫，未来或将研究 2 针法可行性

重组新冠疫苗（腺病毒载体）Ad5-nCoV 由军科院与康希诺合作研发，其采用基因工程方法 构建，以复制缺陷型人 5 型腺病毒（AdHu5 或 Ad5）为载体，表达新冠病毒 S 蛋白。根据 公司公告与 CDE 披露数据，Ad5-nCoV 于 2020 年 3 月 16 日提交临床申请，3 月 17 日获批 临床并启动 I 期临床研究，4 月 11 日启动 II 期临床研究，4 月 26 日提交加拿大临床申请，5 月 17 日加拿大获批临床，5 月 22 日在《Lancet》发表 I 期临床数据，6 月 25 日获得军委后 保部颁发的军队特需药品批件（有效期一年），7 月 20 日在《Lancet》发表 II 期临床数据。 

Ad5-nCoV 能够诱导产生显著特异性免疫应答，且高剂量组与低剂量组的免疫应答水平相似；高剂量组与低剂量组的整体免疫应答率（诱导产生体液或细胞免疫中的任一种）分别为 95%、 91%。Ad5-nCoV 安全性良好，虽然高剂量组 3 级副反应发生率较高，但均为自限性、可自动痊愈。

高预存免疫或高年龄会降低体液免疫水平，但对细胞免疫无明显影响。同时，高预存免疫或 高年龄也会降低副反应发生率，意味着高预存免疫人群或老年人群的疫苗耐受性更好。根据 文献披露，公司将在 IIb 期临床中尝试对老年人间隔 3 或 6 个月补种加强针（时间间隔较长， 是为了使受种者因疫苗接种而产生的 Ad5 中和抗体下降到较低水平）。

低剂量组表现出与高剂量组相似的有效性，且安全性更高，根据文献披露，未来公司将选择 5×1010作为 III 期临床试验剂量。

3.1.2. AZD1222：中和抗体与康复期患者相似，预存免疫人群比例极低 

ChAdOx1 nCoV-19（现称 AZD1222）由牛津大学与阿斯利康合作研发，其采用基因工程方 法构建，以复制缺陷型黑猩猩腺病毒 ChAdOx1 为载体，表达密码子优化后的新冠病毒 S 蛋 白。根据公司公告与 WHO 披露数据，ChAdOx1 nCoV-19 于 2020 年 3 月 19 日登记英国 I/II 期临床，4 月 21 日登记英国 IIb/III 期临床，4 月 23 日在英国启动 I/II 期临床研究，5 月 13 日在 bioRxiv 上发表临床前数据，6 月 15 日在巴西启动 III 期临床研究，6 月 24 日在南非启 动 I/II 期临床研究，7 月 20 日在《Lancet》发表英国 I/II 期临床早期数据。

ChAdOx1 nCoV-19 具有良好的安全性与耐受性，副反应多为 1 级或 2 级，且均具有自限性， 同时预防性服用扑热息痛也能够降低副反应发生率。

单剂次接种 ChAdOx1 nCoV-19 能够诱导产生显著体液和细胞免疫应答，加强免疫能够提高 中和抗体滴度水平，但不能进一步提高细胞免疫应答水平，加强免疫后的中和抗体水平与康 复期患者相似。牛津大学正在进一步研究 2 针法接种方案的可行性。

普通人群对载体 ChAdOx1 的高预存免疫比例仅为 1%，而低预存免疫对 ChAdOx1 nCoV-19 诱导的 S 蛋白特异性抗体滴度水平无明显影响。

3.2. mRNA 疫苗：体液免疫超康复期患者，倾向诱导 Th1 型 T 细胞免疫（略）

核酸疫苗是在第一代减毒/灭活疫苗和第二代亚单位疫苗基础上发展起来的第三代疫苗，主要 分为质粒 DNA 疫苗和 mRNA 疫苗。早在 1990 年 Wolff 等就首次展示了 mRNA 的治疗潜力， 但由于 mRNA 不稳定的缺点，当时被认为应用性较低，近年来 mRNA 疫苗技术得到迅速发 展。mRNA 疫苗包括非复制型 mRNA 疫苗和自扩增型（self-amplifying, SAM）mRNA 疫苗 （又称复制子），这两种机制都是利用宿主细胞的翻译工具产生靶抗原并在体内诱发继发性 免疫应答，各有其优点和局限性。

从概念上讲，非复制型 mRNA 疫苗更接近于宿主细胞的 mRNA 分子，其仅编码目的抗原基 因，上游和下游分别包含 5’帽子结构和 3’poly(A)尾。非复制型 mRNA 疫苗的主要优点包括 构建简单、RNA 序列短、不编码其他蛋白质（引起无关免疫应答或与宿主相互作用的可能降 低），缺点是体内半衰期短、抗原表达量低、需要较高的免疫剂量才能诱发有效的免疫应答。目前可以通过引入核苷酸类似物等策略对 mRNA 序列进行优化，增强 mRNA 的稳定性及翻译效率，提高外源抗原表达量。

与非复制型 mRNA 疫苗不同，SAM mRNA 疫苗编码的是基因工程改造的 RNA 病毒基因组, 其包含了非结构蛋白基因，但结构基因被外源抗原基因替换，所获得的基因组结构也称为复 制子。在宿主细胞内，RNA 模板的扩增使抗原基因得以大量表达，但由于缺乏病毒结构蛋白 基因，复制子不能产生感染性病毒颗粒并扩散至临近细胞，具有较好的安全性。

整体而言，mRNA 疫苗保持了 DNA 疫苗能够表达胞内抗原的优点，同时克服了 DNA 疫苗免 疫原性低、可能产生抗载体的非特异性免疫的缺点，且没有宿主 DNA 整合突变风险。mRNA 疫苗可诱导产生强烈的体液免疫和细胞免疫，且研发周期短、生产成本较低，而其稳定性差、 容易被降解的问题也可以通过序列修饰或递送系统优化在一定程度上进行解决。目前， mRNA 稳定性及翻译效率优化技术、免疫原性调节技术、mRNA 递送系统技术是 mRNA 疫 苗研发的核心技术领域，而常用的递送系统包括脂质体纳米颗粒（LNP）、脂质体运载技术 （LPX）、聚合物运载技术。

新冠疫苗方面，目前全球研发进度较快的 mRNA 疫苗主要有 Moderna 研发的 mRNA-1273、 BioNtech 与辉瑞、复星医药合作研发的 BNT162b1，国内研发进度较快的则主要有艾博生物 与沃森生物合作研发的 ARCoV、斯微生物与西藏药业合作研发的新冠 mRNA 疫苗。

3.2.1. mRNA-1273：体液免疫水平超康复期患者，倾向诱导 Th1 型 CD4 T 细胞免疫 

mRNA-1273 由 Moderna 研发，是一种采用脂质体纳米颗粒（LNP）递送系统、核酸修饰的 mRNA 疫苗，其编码新冠 S-2P 抗原（由新冠糖蛋白和完整的 S1-S2 切割位点组成）。根据 公司公告与 ClinicalTrials 披露数据，Moderna 在 2020 年 1 月 10 日新冠病毒基因组数据公 布后便迅速开展新冠疫苗研发，45 天内完成临床样本的生产和配送，3 月 16 日启动 mRNA-1273 的美国 I 期临床研究，5 月 29 日启动美国 II 期临床研究，7 月 14 日在《N Engl J Med》发表 I 期临床早期数据，并预计 7 月底启动 30000 人 III 期临床研究。

mRNA-1273 整体具有较为良好的安全性，接种 1 剂的副反应多为轻微或中度，接种 2 剂后 的副反应增加（尤其是 250 μg 剂量组）。

mRNA-1273 能够诱导产生显著体液和细胞免疫应答。体液免疫方面，特异性抗体滴度在接 种 1 剂后便迅速升高，而中和抗体滴度需要在接种 2 剂后才能显著提升，所有抗体滴度水平 均近似或超过康复期患者。细胞免疫方面，mRNA-1273 倾向诱导 Th1 型 CD4 T 细胞应答， 而这有望降低疫苗相关呼吸疾病增强及抗体依赖性增强（ADE）的发生。

100 μg 剂量组能够诱导显著体液及细胞免疫应答，且安全性优于 250 μg 剂量组，公司正在 开展 50 μg 与 100 μg 剂量组的 II 期临床，并将选择 100 μg 作为 III 期临床疫苗剂量。

3.2.2. BNT162b1：体液免疫水平超康复期患者，诱导 Th1 型 CD4/CD8 T 细胞免疫

BNT162 由 BioNtech 与辉瑞、复星医药合作研发，是一种采用脂质体纳米颗粒（LNP）递送 系统、核酸修饰的 mRNA 疫苗，其编码新冠病毒 S 蛋白 RBD。根据公司公告与 ClinicalTrials披露数据，BioNtech 与复星医药于 2020 年 3 月 15 日签署中国区许可协议，4 月 23 日与辉 瑞签署全球（不包括中国）合作协议。目前 BioNtech 正在同步推进 4 种 BNT162 候选疫苗 的研发，4 月 20 日在德国启动 I/II 期临床研究，4 月 29 日在美国启动 I/II 期临床研究，7 月 1 日在 medRxiv 发表美国 I/II 期临床中期数据，7 月 20 日在 medRxiv 发表德国 I/II 期临床中 期数据。

BNT162b1 表现出良好的安全性和耐受性，接种第 2 剂后的副反应发生率上升，但副反应多 为自限性。

BNT162b1 能够诱导产生显著体液免疫应答。接种 2 剂后（第 28 天），10 μg、30 μg 剂量 组的 RBD 特异性抗体浓度分别是康复期患者的 8 倍和 46 倍，中和抗体浓度分别是康复期患 者的 1.8 倍和 2.8 倍。

10-30 μg 可能是 BNT162b1 能够兼顾耐受性与免疫原性的推荐剂量范围，根据文献披露， 公司正在开展 65 岁以上老年人群的相关临床研究。

BNT162b1 表现出良好的安全性和耐受性，副反应发生率随疫苗剂量、剂次增加而明显增加。

BNT162b1 能够诱导产生强烈的、剂量依赖的体液免疫反应，部分剂量组加强免疫后的 RBD 特异性抗体和中和抗体浓度显著高于康复期患者，其中 1 μg、50 μg 剂量组的中和抗体浓度 分别是康复期患者的 0.7 倍和 3.5 倍。德国与美国的 I/II 期临床体液免疫数据保持了高度一致 性。

BNT162b1 能够诱导产生强烈的、非剂量依赖 Th1 型的 CD4/CD8 T 细胞免疫反应（这与 mRNA-1273 相似）。

BNT162b1 的中和应答具有广谱性，对 17 种常见新冠 S 蛋白突变株（包括优势突变 D614G）， 均表现出了较高的中和滴度。

3.2.3. ARCoV：动物攻毒试验未检测到病毒载量，可室温条件保存 1 周以上 

ARCoV 由艾博生物与沃森生物、军科院合作研发，是一种采用脂质体纳米颗粒（LNP）递 送系统、核酸修饰的 mRNA 疫苗，其编码新冠病毒 S 蛋白 RBD，可在室温条件下保存 1 周 以上。根据公司公告与 CDE 披露数据，艾博生物与沃森生物于 2020 年 5 月 11 日签署合作 协议，6 月 29 日在中国启动 I 期临床研究，7 月 24 日在《Cell》发表临床前数据。根据文献披露数据，ARCoV 的临床前数据如下：

在小鼠模型中，接种 1 剂 2 μg 或 30 μg 剂量的 ARCoV 后，能够诱导产生 RBD 特异性抗体 和中和抗体，但中和抗体滴度低于康复期患者。而若接种 2 剂 ARCoV（间隔 14 天），2 μg、 10 μg 剂量组均能够在加强免疫后诱导产生强烈的 RBD 特异性抗体和中和抗体。并且 ARCoV 对不同新冠突变毒株（131、V34、5N）具有相似的中和能力。

在小鼠模型中，接种 2剂 ARCoV 能够诱导产生强烈的特异性 Th1型 CD4/CD8 T细胞免疫。ARCoV 仅诱导细胞因子 IFN-γ、TNF-α、IL-2 的显著表达，而不诱导细胞因子 IL-4、IL-6 的 表达，即 ARCoV 更倾向于诱导 Th1 细胞因子。在食蟹猴模型中，ARCoV 诱导的体液免疫 与细胞免疫应答均得以验证

在小鼠模型中，接种 2 剂 ARCoV（2 μg、10 μg），并在第 40 天对其进行鼻内攻毒试验（6000 PFU），结果显示，2 个剂量组的小鼠均受到良好保护，气管、肺部均未检测到病毒载量。

3.3. DNA 疫苗：疫苗稳定可长期室温保存，INO-4800 免疫应答率达 94% 

DNA 疫苗是编码抗原或抗原表位的环状 DNA 质粒，其通过特定递送方式进入宿主细胞核， 携带的抗原基因发生转录，mRNA 随即至细胞浆，翻译成抗原蛋白。目前 DNA 疫苗已经在 多种感染性疾病、慢性疾病和恶性肿瘤的动物模型得到广泛研究，并有多种动物 DNA 疫苗 获批上市。全球首例人类 DNA 疫苗试验是在 1998 年报道的治疗 HIV-I 型病毒感染的案例， 同时证实了其安全的免疫原性，但随后的 DNA 疫苗人体试验所诱导的免疫应答均未达到 FDA 认证疗效的标准。

DNA 疫苗免疫宿主后，所表达的抗原（蛋白或多肽）能够在基质细胞（如肌肉细胞）和树突状细胞中表达，并激活 B 淋巴细胞，诱导产生抗体，发挥体液免疫应答效应；抗原与 MHC II 和 MHC I 分子结合，经抗原递呈细胞递呈活化 CD4 或 CD8 T 淋巴细胞，发挥细胞免疫应答 效应；此外，质粒 DNA 本身同样可能通过绑定胞浆内非特异性的 DNA 识别受体，激活 TBK1-STING 通路，产生 IL-1，诱导产生先天性免疫反应，同时发挥佐剂效应，促进适应性 免疫应答。

同传统疫苗相比，DNA 疫苗具有明显优越性：1）通常由病原体的核心抗原蛋白保守 DNA 序列制备而成，对病原体的各种变异亚型均可产生免疫应答；2）质粒载体可融合多种病原 体的抗原基因，从而实现一种多价疫苗预防多种疾病；3）自身无免疫原性，不会出现重组 疫苗诱发的针对载体的自身免疫反应，也不会因毒力返祖或残留而引发疾病；4）在诱导产 生体液免疫的同时，还能导致细胞毒性 T 细胞激活而诱导细胞免疫，且由于病原体抗原基因 在体内持续表达抗原蛋白，不断刺激机体免疫系统产生持久免疫，对慢性病毒感染性疾病等 依赖细胞免疫清除病原的疾病预防更加有效；5）制备流程简易、成本低，且质粒 DNA 性质 稳定，易于贮存和运输。

DNA 疫苗同时也存在一些不足之处：1）安全性：质粒 DNA 一般不会整合到宿主细胞基因 组内，目前也未发现有插入突变的证据，但尚不能完全排除极少数质粒 DNA 插入宿主细胞 染色体使癌基因激活或抑癌基因失活的可能性；2）保护效率：目前免疫保护效率很难达到 100%，且种属个体差异较大，如人体免疫原性显著低于动物模型；3）免疫耐受：DNA 疫 苗在体内持续表达病原体抗原蛋白，可能会使机体免疫平衡紊乱，引发免疫耐受。

整体而言， 如何提高 DNA 疫苗的免疫效果仍是目前的研发难点所在，各研发机构在提高质粒目的基因 表达、增强质粒递送效果、模拟免疫佐剂效应方面开展了众多研究。新冠疫苗方面，目前全球研发进度较快的 DNA 疫苗主要有 Inovio 与艾棣维欣合作研发的 INO-4800、Genexine 研发的 GX-19 等。

3.3.1. INO-4800：采用细胞电穿孔递送系统，I 期临床整体免疫应答率 94% 

INO-4800 由 Inovio 研发，是一种采用细胞电穿孔递送系统 CELLECTRA® 2000 的 DNA 疫 苗，其含有的质粒 pGX9501 编码新冠病毒 S 蛋白全长基因。INO-4800 能够在室温下稳定 保存 1 年以上，这也使其在配送过程中无需冷冻。根据公司公告与 ClinicalTrials 披露数据， Inovio 在 2020 年 1 月 10 日新冠病毒基因组数据公布后便迅速开展新冠疫苗研发，4 月 3 日 在美国启动 I/II 期临床研究，6 月 30 日公布 I 期临床中期数据，预计 2020 年夏季启动 II/III 期临床研究。1 月 30 日艾棣维欣与 Inovio 签署合作协议，加速 INO-4800 的中国开发；7 月 17 日艾棣维欣在中国取得 INO-4800 临床批件，并将在华山医院开展 I 期临床研究。

根据公司公告，INO-4800 的 I 期临床在美国共入组 40 名 18-50 岁健康成年人，受试者分别 通过 CELLECTRA® 2000 皮内注射 2 剂 INO-4800（间隔 28 天），剂量组包括 1.0 mg 和 2.0 mg。临床数据表明，INO-4800 具有良好的安全性和耐受性，报道的 10 例副反应均为 1 级， 且多为注射部位发红，无严重副反应发生。基于体液免疫（特异性抗体及中和抗体）和 T 细 胞免疫分析，INO-4800 接种后第 6 周的整体免疫应答比例为 94%。此外，临床前小鼠攻毒 试验表明，INO-4800 能够 100%抑制小鼠肺部新冠病毒复制。

3.3.2. BIDMC：系统评估 6 种 DNA 候选疫苗，靶向 S 蛋白疫苗免疫原性最好 

贝斯以色列女执事医疗中心（BIDMC）是哈佛医学院主要的教学医院，其于 2020 年 5 月 20 日在《Science》发表临床前数据。根据文献数据，BIDMC 设计了 6 种编码不同抗原基因的 新冠 DNA 候选疫苗（S、S.dCT、S.dTM、S1、RBD、S.dTM.PP），并系统评估了各候选疫苗的免疫原性。

在恒河猴模型中，接种 2 剂 5 mg 剂量的候选疫苗（间隔 3 周），在加强免疫后第 2 周，测定 S 蛋白特异性抗体与中和抗体滴度。数据对比发现，候选疫苗的中和抗体平均滴度为 74，与 康复期患者、康复期恒河猴的中和抗体水平相似，而候选疫苗 S 与 S.dCT 的中和抗体平均 滴度达到 170。

在恒河猴模型中，候选疫苗能够诱导产生特异性 Th1 型 CD4/CD8 T 细胞免疫。细胞因子 IFN-γ 表达量显著提高，但细胞因子 IL-4 表达量变化不大，即候选疫苗更倾向于诱导 Th1 细 胞因子。

在加强免疫后第 3 周，对受试恒河猴进行攻毒试验（1.1×104 PFU）。结果显示，受试恒河猴 仅表现出轻微临床指征，8/25 的恒河猴在支气管肺泡、鼻部均未检测到病毒载量。其中，候 选疫苗 S保护效果最好，分别使支气管肺泡、鼻部的病毒载量分别下降 3.1和 3.7 log10以上。

综合体液免疫、细胞免疫及动物攻毒试验数据，编码全长 S 蛋白的候选疫苗 S 在动物模型中 表现出最好的免疫原性。

3.4. 灭活疫苗：诱导产生强烈体液免疫，未观察到抗体依赖增强 

灭活疫苗是指将病原微生物及其代谢产物，利用理化方法处理，使其丧失感染性或毒性而保 有免疫原性的一类疫苗。灭活疫苗是全球最早的疫苗生产工艺之一，其最早可回溯至 19 世 纪末的伤寒疫苗和霍乱疫苗，目前仍在接种的灭活疫苗如百日咳疫苗、甲肝灭活疫苗、流感 病毒裂解疫苗等。

灭活疫苗诱导的免疫反应通常为体液免疫，很少甚至不引起细胞免疫。灭活疫苗产生的抗体 有中和、清除病原微生物及其毒素的作用，对细胞外感染的病原微生物有较好的保护效果；但对病毒、细胞内寄生的细菌和寄生虫的保护效果较差或无效。灭活疫苗通常不受循环抗体 影响，即使血液中有抗体存在也可以接种（如在婴儿期或使用相应特免后）；同时灭活疫苗 在体内无法复制，因此可以用于免疫缺陷者。

灭活疫苗常需要多次接种，接种第 1 剂仅仅是“初始化”免疫系统，不产生保护性免疫，接 种第 2 或第 3 剂后才能产生保护性免疫。接种灭活疫苗产生的抗体滴度随时间下降，因此部 分灭活疫苗需定期加强接种。

灭活疫苗因为不存在有感染性的病毒，因此疫苗安全、保存方便、生产简单是其最大优势；但因无法诱导产生细胞免疫，免疫效果一般、保护持续时间短、需多次接种等成为了灭活疫 苗的主要劣势，同时灭活剂的存在和佐剂的使用也使灭活疫苗的接种副反应发生几率较高。

我国在灭活疫苗研发方面有雄厚基础，灭活疫苗也是我国新冠疫苗研发的重要技术路径之一。根据公司公告及 CDE 数据，国药中生（武汉所、北京所）将在阿联酋开展 III 期临床，科兴 中维将在巴西开展 III 期临床，昆明所处于 I 期临床阶段，康泰生物、华兰生物等企业预计有 望近期申报临床。

3.4.1. PiCoVacc：中和抗体与康复期患者相似，动物攻毒试验未检测到病毒载量 

PiCoVacc 由科兴中维研发，是一种采用 CN2 毒株、由 Vero 细胞培养、以 β-丙内酯灭活、 添加铝佐剂的纯化新冠灭活疫苗。根据公司公告与 ClinicalTrials 披露数据，科兴中维于 2020 年 4 月 16 日在中国启动 I/II 期临床研究，5 月 6 日在《Science》发表临床前数据，7 月 3 日在巴西获批开展 III 期临床，并预计于 7 月份在巴西启动 III 期临床研究。PiCoVacc 被证明 有效后，将在巴西进行产品注册，并授权布坦坦研究所在本地进行疫苗生产，用于巴西本地 及拉美地区疫情防控。根据文献披露数据，PiCoVacc 的临床前数据如下：

在小鼠模型中，接种 2 剂 PiCoVacc（间隔 7 天）后，1.5 μg、3 μg、6 μg 剂量组均诱导产 生强烈 S 蛋白特异性抗体和 RBD 特异性抗体，并分别在第 6 周达到峰值滴度 819200 和 409600。其中，PiCoVacc 诱导产生的 S 蛋白特异性抗体滴度约为康复期患者的 10 倍。在 第 2 剂加强免疫后，PiCoVacc 同样诱导产生强烈的中和抗体，第 7 周中和抗体滴度达到 1500-3000，并且对 10 种不同新冠毒株均表现出良好的中和作用。在大鼠模型中，研发人员 也获得了相似的抗体数据。

在恒河猴模型中，接种 3 剂 PiCoVacc（各间隔 7 天）后，3 μg、6 μg 剂量组的第 3 周 S 蛋 白特异性抗体和中和抗体滴度分别达到约 12800 和 50，与康复期患者相似。在第 3 周对受 试恒河猴进行攻毒试验（新冠毒株 CN1 106 TCID50）显示，2 个剂量组的恒河猴均受到良好 保护，肺部组织病理学变化轻微，病毒载量显著下降（对照组小幅上升）。在攻毒后第 7 天， 6 μg 剂量组在咽部、肛周、肺部均未检测到病毒 RNA，3 μg 剂量组在咽部、肛周、肺部检 测到部分病毒 RNA，但病毒载量下降约 95%。在动物试验中，未观察到 ADE 现象，试验组 与对照组的细胞免疫相关细胞因子水平无明显差异，即 PiCoVacc 不诱导产生细胞免疫。

3.4.2. BBIBP-CorV：中和抗体转阳率达 100%，动物攻毒试验肺部无病毒载量

BBIBP-CorV 由国药中生北京所研发，是一种采用 19nCoV-CDC-Tan-HB02（HB02）毒株、 由 Vero 细胞培养、以 β-丙内酯灭活、添加铝佐剂的纯化新冠灭活疫苗。根据公司公告与 CDE 披露数据，北京所于 2020 年 4 月 15 日建成国内首个高等级生物安全生产设施，新冠疫苗产 能将达到年产 1.2 亿剂；4 月 29 日在中国启动 I/II 期临床研究；6 月 3 日在《Cell》发表临 床前数据；6 月 28 日 I/II 期临床数据揭盲，结果显示，疫苗接种后安全性好，不同程序、不 同剂量接种后疫苗组接种者均产生高滴度抗体；0，21 天程序接种两剂后中和抗体阳转率达 100%；0，28 天程序接种两剂后中和抗体阳转率达 100%。6 月 23 日国药中国与阿联酋共 同召开新冠灭活疫苗国际 III 临床启动仪式，在研新冠灭活疫苗正式进入 III 期临床研究。根 据文献披露数据，BBIBP-CorV 的临床前数据如下：

研发人员在小鼠、大鼠、兔子、几内亚猪等不同动物模型中，系统评估了 BBIBP-CorV 在不 同接种程序（0 天 1 针法、0/21 天 2 针法、0/7/14 天 3 针法）、不同剂量（2 μg、4 μg、8 μg） 情况下的中和抗体转阳率。数据表明，BBIBP-CorV 诱导产生的中和抗体滴度呈现剂量依赖 及剂次依赖，且全部试验组的中和抗体转阳率均达到 100%。

在恒河猴模型中，接种 2 剂 BBIBP-CorV（间隔 14 天）后，2 μg、8 μg 剂量组的第 24 天中 和抗体滴度分别为 215 和 256。在第 24 天对受试恒河猴进行攻毒试验（106 TCID50）显示， 2 个剂量组的恒河猴均受到良好保护，肺部组织病理学变化轻微。在攻毒后第 7 天，3 只 2 μg 剂量组恒河猴（共 4 只）、全部 8 μg 剂量组恒河猴未在咽部检测到病毒载量，2 只 8 μg 剂量 组恒河猴（共 4 只）未在肛门检测到病毒载量，2 个剂量组的全部恒河猴未在肺部检测到病 毒载量。在动物试验中，未观察到 ADE 现象，试验组与对照组的细胞免疫相关细胞因子水 平无明显差异。

此外，国药中生武汉所于 2020 年 4 月 12 日在中国启动 I/II 期临床，6 月 16 日 I/II 期临床数 据揭盲，结果显示，疫苗接种后安全、有效，接种疫苗组受试者均产生高滴度抗体，18-59 岁组中剂量按照 0、14 天和 0、21 天程序接种两剂后中和抗体阳转率达 97.6%，按照 0、28 天程序接种两剂中和抗体阳转率达 100%。

3.5. 亚单位疫苗：需利用佐剂提升免疫效果，智飞生物临床前数据良好 

基因工程重组亚单位疫苗又称重组亚单位疫苗或生物合成亚单位疫苗，是利用 DNA 重组技 术，将编码病原微生物保护性抗原的基因导入受体菌或细胞，使其在受体中高效表达，分泌 保护性抗原肽链；提取保护性抗原肽链，加入佐剂即制成基因工程亚单位疫苗。利用基因工 程方法，不仅能够克隆得到编码保护性抗原的基因，而且能够在体外对其进行改造或修饰。

基因工程亚单位疫苗研发过程中，表达系统的选择与优化尤为重要。基因工程亚单位疫苗必 须选择合适的表达系统来表达基因产物，进而实现对所需基因产物的高水平表达，常用表达 系统主要有大肠杆菌、酵母、昆虫细胞、哺乳类细胞、转基因动植物等。但无论原核表达系 统还是真核表达系统，只有重组蛋白结构与原始蛋白结构一致时，其所引起的免疫学反应才 能对病原体发挥免疫抑制作用。

基因工程亚单位疫苗减少或消除了常规活疫苗或灭活疫苗难以避免的热原、变应原、免疫抑 制原和其它有害的反应原；基因工程亚单位疫苗不能在体内复制，对宿主没有致病的风险， 是最具安全性和稳定性的一种基因工程疫苗。并且基因工程亚单位疫苗易于大规模生产，成 本低廉。而基因工程亚单位疫苗的不足之处是免疫原性较低，需与佐剂合用才能产生较好的 免疫效果。

新冠疫苗方面，目前全球研发进度较快的亚单位疫苗主要有 Novavax研发的 NVX-CoV2373， 三叶草、GSK、Dynavax 合作研发的 SCB-2019，智飞生物与微生物所合作研发的重组新型 冠状病毒疫苗（CHO 细胞）等。

智飞生物与微生物所合作研发的新冠疫苗于 2020 年 6 月 23 日获得临床批件并启动 I期临床 研究，7 月 10 日启动 II 期临床研究。动物保护试验结果显示，疫苗免疫能诱导产生高水平 的中和抗体，显著降低肺组织病毒载量，减轻病毒感染引起的肺部损伤，具有明显的保护作用。

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