查看原文
其他

第三款RNAi药物上市!Alnylam坐拥RNAi领域江山丨医麦猛爆料

康康 医麦客News 2021-04-01

点击上图,查看详情


本文由医麦客原创,欢迎分享,转载须授权


2020年11月20日/医麦客新闻 eMedClub News/--昨日晚间,Alnylam Pharmaceuticals宣布,布其RNAi疗法Oxlumo(Lumasiran)已获得欧盟批准上市,治疗1型原发性高草酸尿症(PH1)


2020年4月,Alnylam向欧洲药品管理局(EMA)提交了Lumasiran治疗PH1的营销授权申请(MAA),同时完成向FDA滚动提交其研究性RNAi治疗药物Lumasiran的新药上市申请(NDA)。到今天,Lumasiran成为第三款正式获批的RNAi药品,美国FDA对Lumasiran的PDUFA目标行动日期为2020年12月3日。


Alnylam公司的首席执行官John Maraganore博士表示:“从化合物鉴定一步步走到获得上市批准,Lumasiran仅用了6年时间。Alnylam将与欧洲各地国家的报销机构合作,将Lumasiran带给更多的患者。


▲ 图片来源:alnylam

原发性高草酸尿症I型(PH1)是一种超级罕见病,由过量的草酸生成导致肾衰竭(草酸主要从尿中排泄,因此肾脏是其沉积的主要靶器官),具有显著的发病率和死亡率,Alnylam估计在欧洲和美国大概有3000到5000人患有PH1,目前尚无批准的治疗方法。


Lumasiran是第一个证明了能够大量减少草酸尿排泄的潜在疗法,草酸尿是导致该疾病临床表现的关键有毒代谢物。Lumasiran是一种皮下注射RNAi药物,搭载了ESC-GalNAc递送平台,靶向编码肝脏中乙醇酸氧化酶(glycolate oxidase, GO)的HAO1基因的mRNA,通过降低GO的表达来降低肝脏草酸盐的产生。


▲ Lumasiran的作用机制(图片来源:alnylam)


2020年6月,Alnylam公布Lumasiran III期试验ILLUMINATE-A的积极结果,Lumasiran展示出令人鼓舞的安全性和耐受性,该试验针对6岁及以上PH1患者。在6个月时,接受Lumasiran治疗的患者的24小时尿草酸排泄较基线降低65%,较安慰剂降低54%;约有52%的患者草酸尿水平达到了正常范围,84%接近正常水平;而接受安慰剂的患者均未达到或接近正常水平。研究中没有药物相关死亡或严重不良事件(SAE)发生,最常见的药物相关AE为轻度注射部位反应(ISR)。


2020年10月,Alnylam公司在2020年美国肾脏病学会(ASN)年会美国肾脏周(ASN Kidney Week 2020)虚拟会议上公布了Lumasiran儿科研究ILLUMINATE-B的数据。


ILLUMINATE-B研究在3月龄以上6岁以下的PH1患者中评估Lumasiran的安全性和有效性。数据显示:接受Lumasiran治疗的儿童患者3至6个月的平均随机尿草酸肌酐较基线平均减少72%。半数患者的尿草酸水平正常或接近正常。


初步分析还显示,18例患者中有8例(约占44%)的肾钙沉积改善。基线时,有14例患者患有肾钙沉积;在接受Lumasiran治疗6个月时,没有患者的病情出现恶化,10例患者病情保持稳定,8例好转(双侧或单侧)。据该公司报告,研究中没有死亡、SAE、治疗停止或患者退出研究的病例。


Alnylam公司表示,这项儿科研究的疗效和安全性结果与在ILLUMINATE-A中观察到的类似


推荐阅读:第三款RNAi药物即将上市!Alnylam公布多项积极数据 | 医麦猛爆料


RNAi一路跌宕起伏


RNAi是一种基因沉默现象,由小干扰RNA (Small interfering RNA,siRNA)通过RNA诱导沉默复合物 (RNA-induced silencing complex,RISC)而介导靶mRNA的降解,抑制其翻译。利用这一机制,RNAi可用来沉默与疾病相关的特定基因。

▲  图片来源:alnylam

事实上,RNAi药物的发展之旅并不平坦从诺奖得主到被视为是医药行业的一大泡沫,直到2018年首款RNAi疗法获得FDA批准,到如今再次点燃市场对于RNAi药物的热情,可谓是一路坎坷。


1998年,Andrew Fire和Craig Mello发表了一篇开创性的论文,确定双链RNA (dsRNA)是秀丽隐杆线虫(Caenorhabditis elegans)转录后基因沉默(PTGS)的病原体,他们将这种现象称为RNA干扰(RNA interference, RNAi)。2006年,RNAi的两位先驱Andrew Fire和Craig Mello因该发现获得了诺贝尔生理学或医学奖。


此后一段时间内,越来越多的制药公司在RNAi领域投入大量资金和心血,不幸的是,第一次使用未经修饰的siRNAs进行的临床试验导致了免疫相关的毒性和可疑的RNAi效应。第二波临床试验使用全身给药的siRNA纳米颗粒制剂取得了重要进展,例如首次证实了全身给药的纳米颗粒对人体具有RNAi作用,但也显示出显著的、剂量限制的毒性和不足的治疗效果。这些消息导致了生物技术公司离场(2010年-2011年),包括罗氏、辉瑞、默沙东和诺华,RNAi也被视为是医药行业的一大泡沫。

随后,在一些以Alnylam为代表的的小型RNAi公司的坚持下,RNAi并没有随着大型公司的离场而黯然消失。在随后的几年内RNAi领域就像黑暗中的种子,默默积攒力量,终于patisiran(Onpattro)在2018年成功获批,接着2019年Givlaari(givosiran)再获批准,自此RNAi疗法成功回到风口,再次点燃市场的热情。

Alnylam公司的成功的关键在于调整了将RNAi药物递送到肝脏的方法。肝脏是一个能够吸收血液中大分子的大型器官

但近年来,Alnylam一直在扩大自己的雄心。在今年3月的一次科学会议上,该公司报告了来自动物研究的发现,表明它可以让分子进入眼睛和大脑组织,并关闭某些基因。
 
其他以RNA为基础的药物,如Ionis Pharmaceuticals使用的反义技术,已经突破了神经疾病的研究。Alnylam的目标是证明可以用它的RNAi药物到达那里,在某些情况下证明它可以优于反义技术。“长期的效果将是至关重要的”,因此不必经常给予治疗。

Alnylam:坐拥商业化RNAi疗法江山


目前,在RNAi领域中,仅有三款RNAi药物获得监管机构的批准,分别是Onpattro(patisiran)、Givlaari(givosiran)以及刚刚获批的Oxlumo(Lumasiran),这三款产品的开发商都是Alnylam公司。换句话说,在RNAi疗法商业化阶段中,Alnylam公司目前还没有对手。

▲ 两款已上市的RNAi药物


Alnylam Pharmaceuticals是RNAi药物的领导者,目前,该公司正在四个疾病领域大力发展创新的RNAi药物:遗传疾病、心脏代谢疾病、肝感染性疾病,以及中枢神经系统(CNS)和眼部疾病。


▲ Alnylam研发管线(图片来源:alnylam)


此前,该公司就计划了在未来2-3年内将要多达四款RNAi疗法推向市场,除了Lumasiran之外,还有治疗高胆固醇血症的inclisiran、治疗血友病的fitusiran治疗ATTR淀粉样变性Vutrisiran


▲ Alnylam已上市和预计未来上市的产品(图片来源:alnylam


其中InclisiranAlnylam与The Medicines Company(简称:MDCO)合作开发的一款RNAi降脂疗法。早在2013年,MDCO公司就和Alnylam签订协定,合作推进inclisiran的研发。根据该协议的条款,Alnylam完成inclisiran临床前研究和I期临床研究,由MDCO领导并资助其II期之前的开发以及潜在的商业化。2019年,诺华(Novartis)刚以97亿美元收购了MDCO公司。


推荐阅读:重磅!诺华高达97亿美元收购RNAi长效药物,小核酸药物即将迎来春天丨医麦猛爆料

Inclisiran,通过RNA干扰技术特异性靶向细胞内PCSK9合成,以帮助清除血液中的坏胆固醇。2019年,MDCO公司公布了inclisiran的综合临床数据,其中涉及3600多名ASCVD(动脉粥样硬化性心血管疾病)和FH(家族性高胆固醇血症)的高危患者


在欧洲心脏病学学会年会(ESC 2020)上,诺华公司公布了RNAi候选疗法Inclisiran的 lll 期临床试验ORION-10和ORION-11的汇总数据后期分析结果,数据显示inclisiran在动脉粥样硬化性心血管疾病患者(ASCVD)或ASCVD高危人群中具有良好的安全性和耐受性。


推荐阅读:ESC 2020:诺华的降脂RNAi疗法公布最新数据分析结果,具有高度一致性的治疗效果丨医麦猛爆料


目前,Inclisiran正在接受FDA和EMA的审查,以治疗接受最大耐受剂量的他汀类药物的、LDL-C升高的、成年原发性高脂血症(包括杂合子型家族性高胆固醇血症)。据报道,最终的决定时间为今年12月。


参考资料:
1.https://www.businesswire.com/news/home/20201119005667/en/Alnylam-Receives-Approval-for-OXLUMO%E2%84%A2-lumasiran-in-the-European-Union-for-the-Treatment-of-Primary-Hyperoxaluria-Type-1-in-All-Age-Groups


医麦客近期热门报道

祝贺!茂行生物获“世界生命科技大会”创新奖,异体CAR-T是未来的发展趋势丨医麦猛爆料

俄罗斯上市新冠疫苗有效率达到92%,西藏诺迪康药业以900万美元买下该疫苗在中国的权益丨医麦猛爆料





点击“阅读原文”,立即报名大会!

    您可能也对以下帖子感兴趣

    文章有问题?点此查看未经处理的缓存