第三款RNAi药物即将上市！Alnylam公布多项积极数据 | 医麦猛爆料
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2020年10月24日/医麦客新闻 eMedClub News/--距离美国FDA对Alnylam公司Lumasiran的新药上市申请（NDA）目标批准日期（2020年12月3日）还有一个多月。近日，Alnylam公司在2020年美国肾脏病学会（ASN）年会——美国肾脏周（ASN Kidney Week 2020）虚拟会议上公布了Lumasiran儿科研究ILLUMINATE-B的数据。这些结果为推进Lumasiran上市提供了极为有力的支持。如果获得批准，Lumasiran将成为首个上市的治疗PH1的药物，商品名为OXLUMOTM。
今年早些时候，Alnylam分别向美国食品和药物管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）递交了Lumasiran的新药上市申请（NDA）和营销授权申请（MMA），用于治疗原发性高草酸尿症I型（PH1）。
Lumasiran已经获得FDA授予治疗PH1的儿科罕见病资格认定、孤儿药资格认定、突破性疗法资格认定；以及EMA授予治疗PH1的孤儿药资格认定、优先药物（PRIME）资格认定。就在上周，Lumasiran还获得了CHMP反馈的积极意见。
原发性高草酸尿症I型（PH1）是一种罕见的遗传性肝脏疾病，因患者体内编码“丙氨酸-乙醛酸氨基转移酶”（AGT）基因发生突变，最终使得草酸盐在患者肾脏内大量积累，在严重时还会累及其它部位，最终损害肾脏及相关器官功能。而一旦出现这种程度，这类患者往往需要进行肝移植和肾移植。PH1具有较高的死亡率，目前尚无批准的药物治疗方法。
Lumasiran是第一个证明了能够大量减少草酸尿排泄的潜在疗法。这是一款皮下注射RNA干扰（RNAi）药物，搭载了ESC-GalNAc递送平台，靶向编码肝脏中乙醇酸氧化酶（glycolate oxidase，GO）的HAO1基因的mRNA，通过降低GO的表达来降低肝脏草酸盐的产生。
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Lumasiran积极数据
➤ ILLUMINATE-A
今年6月，Alnylam公布Lumasiran III期试验ILLUMINATE-A的积极结果，Lumasiran展示出令人鼓舞的安全性和耐受性。该试验针对6岁及以上PH1患者。在6个月时，接受Lumasiran治疗的患者的24小时尿草酸排泄较基线降低65％，较安慰剂降低54％；约有52％的患者草酸尿水平达到了正常范围，84％接近正常水平；而接受安慰剂的患者均未达到或接近正常水平。研究中没有药物相关死亡或严重不良事件（SAE）发生，最常见的药物相关AE为轻度注射部位反应（ISR）。
➤ ILLUMINATE-B
为扩大Lumasiran的覆盖范围，让更多患者能够受益，Alnylam在3月龄以上6岁以下的PH1患者中开展了儿科研究ILLUMINATE-B。
根据Alnylam公司的最新数据，接受Lumasiran治疗的儿童患者3至6个月的平均随机尿草酸肌酐较基线平均减少72％。半数患者的尿草酸水平正常或接近正常。
初步分析还显示，18例患者中有8例（约占44％）的肾钙沉积改善。基线时，有14例患者患有肾钙沉积；在接受Lumasiran治疗6个月时，没有患者的病情出现恶化，10例患者病情保持稳定，8例好转（双侧或单侧）。据该公司报告，研究中没有死亡、SAE、治疗停止或患者退出研究的病例。
Alnylam公司表示，这项儿科研究的疗效和安全性结果与在ILLUMINATE-A中观察到的类似。
➤ ILLUMINATE-A
今年6月，Alnylam公布Lumasiran III期试验ILLUMINATE-A的积极数据，Lumasiran展示出令人鼓舞的安全性和耐受性。该试验针对6岁及以上PH1患者。在6个月时，接受Lumasiran治疗的患者的24小时尿草酸排泄较基线降低65％，较安慰剂降低54％；约有52％的患者草酸尿水平达到了正常范围，84％接近正常水平；而接受安慰剂的患者均未达到或接近正常水平。研究中没有药物相关死亡或严重不良事件（SAE）发生，最常见的药物相关AE为轻度注射部位反应（ISR）。
➤ II期开放标签扩展（OLE）研究
此外，在一项正在进行的II期开放标签扩展研究中，研究人员观察到尿草酸排泄持续减少，并且该药的安全性可接受。他们还发现，经过长期治疗，患有肾结石的患者数量减少。在研究开始之前，20例患者中有6例报告肾结石；在I/ II期的B部分研究中，20例患者中仅4例报告肾结石；而在II期研究中（治疗22个月后），没有患者报告肾结石。
值得一提的是，Alnylam公司也已经启动了ILLUMINATE-C。这项全球化III期试验将招募所有年龄段的晚期肾病患者。主要终点为6个月时血浆草酸含量较基线下降的百分比。
Alnylam Pharmaceuticals Inc.是RNA药物开发的领导者，成立于2002年，总部位于马萨诸塞州剑桥。目前，该公司正在4个疾病领域大力发展创新的RNAi药物，这些领域分别是：遗传疾病、心脏代谢疾病、肝感染性疾病，以及中枢神经系统（CNS）和眼部疾病。
▲ Alnylam管线图（图片来源：Alnylam）
目前，Alnylam已手握全球两款已上市的RNAi药物：
▲ 两款已上市的RNAi药物
2018年，该公司的Onpattro（patisiran）获美国和欧盟批准，成为了全球首个获批的RNAi药物，用于成人遗传性转甲状腺素蛋白（hATTR）淀粉样变性引起的周围神经病变（多发性神经病，polyneuropathy）。
2019年，该公司的Givlaari（givosiran）获得美国FDA批准用于治疗急性肝卟啉症（AHP）成人患者，成为全球第2个获批的RNAi药物。与首个上市的Onpattro相比，Onpattro采用的脂质体递送技术毒性较大，而Givlaari的开发使用了增强的稳定化学(ESC) -GalNAc-siRNA共轭技术，通过ESC修饰方式增强了双链对核酸酶的稳定性，可使皮下给药具有更强的效力和持久性。同时，Givlaari也是使用该技术开发并上市的第1款产品。
RNAi领域热闹非常
今年年初，技术调研公司Technavio发布了一项调研结果：预计RNAi市场在2020年至2024年间增长19.6亿美元，并在预测期内以约22％的复合年增长率增长。
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2020年10月22日，圣诺制药（Sirnaomics Inc.）宣布完成了1.05亿美元（约7.3亿元人民币）的D轮融资。本轮融资的资金将用于进一步推进和拓展圣诺制药的RNAi药物产品链，专注于癌症、纤维化疾病、代谢疾病和病毒感染等多种疾病的治疗。目前，公司的两款TGF-β1和COX-2双靶点核酸干扰药物——STP705和STP707已成功获得治疗皮肤鳞状细胞癌的临床IIa期试验积极结果，之后也将进一步评价它们通过局部或全身给药用于治疗多种癌症和纤维化疾病的临床效果。
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观之国内，RNAi领域也呈现出一片欣欣向荣的景象。
2020年9月11日，根据CDE官网最新公示，诺华在国内递交的inclisiran注射液临床试验申请获得默示许可，适应症为原发性高胆固醇血症。诺华于2019年斥资97亿美元收购了The Medicines Company（NASDAQ：MDCO），并将其领先的RNAi创新疗法inclisiran收入囊中。目前，inclisiran的上市申请也正在接受美国FDA以及欧洲药品管理局（EMA）的评审，并获得CHMP积极意见。
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参考资料：
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