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2020年9月1日/医麦客新闻 eMedClub News/--日前，在欧洲心脏病学学会年会（ESC 2020）上，诺华公司公布了RNAi候选疗法inclisiran的 lll 期临床试验ORION-10和ORION-11的汇总数据后期分析结果，数据显示inclisiran在动脉粥样硬化性心血管疾病患者(ASCVD)或ASCVD高危人群中具有良好的安全性和耐受性。
inclisiran是一种双链siRNA，特异性靶向PCSK9基因，通过RNAi技术干扰PCSK9基因的表达，降低体内PCSK9蛋白水平，维持肝细胞表面LDL-R的表达，增强肝细胞对LDL-C（低密度脂蛋白胆固醇）的吸收，进而降低血液中LDL-C水平，从而治疗高脂血症。
inclisiran是诺华以97亿美元收购The Medicines Company（MDCO公司）获得的产品管线，同时也是由MDCO公司和Alnylam合作开发的，根据协议，诺华拥有inclisiran的全球开发、生产和商业化权利。
目前，inclisiran正在接受FDA和EMA的审查，以治疗接受最大耐受剂量的他汀类药物的、LDL-C升高的、成年原发性高脂血症（包括杂合子型家族性高胆固醇血症）。据报道，最终的决定时间为今年12月。
动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）是指由于脂质在动脉内壁的积聚（主要为LDL-C）导致动脉粥样硬化，而动脉粥样硬化斑块破裂会导致心血管事件，例如心脏病或中风。因此，LDL-C被认为是ASCVD防控的首要干预靶点。
最新的数据分析中，涉及2300多名患者，其中1164例患者接受inclisiran治疗；旨在评估inclisiran在接受最大耐受剂量他汀类药物的ASCVD(动脉粥样硬化性心血管疾病)、ASCVD高危风险以及LDL-C(低密度脂蛋白胆固醇)升高的患者中的安全性和耐受性。17个月内，患者接受inclisiran每年两次给药，即第1天和第90天，以及之后每6个月给药一次。与安慰剂组相比，inclisiran拥有高度一致的有效性，安全性和耐受性与安慰剂相似。个体差异低；99%接受inclisiran治疗的患者中，LDL-C水平经安慰剂调整后降低 ≥30%，较基数平均降低了54.1%。inclisiran具有良好的耐受性；在任何研究时间点，88.4%的患者LDL-C降低了至少50%；17个月之后，inclisiran治疗组中有66.4％的患者LDL-C降低了至少50%，安慰剂对照组仅为2.5%。安全性方面：inclisiran的安全性与安慰剂相似；最为常见的不良反应为糖尿病、高血压、鼻咽炎、关节痛、背痛、呼吸困难、支气管炎和上呼吸道感染；与安慰剂相比，inclisiran注射部位的不良事件更频繁，且一般较轻，没有严重或持续的不良事件。ORION-11首席研究员、伦敦帝国大学公共卫生学教授、心脏病专家Kausik Ray博士表示：“该分析证实，inclisiran作为一种siRNA，提供了一种高度一致的治疗方案，几乎所有接受治疗的患者在17个月内均达到了临床上有意义的LDL-C水平降低，并且inclisiran的安全性和耐受性与安慰剂相似。这些功效和安全性结果证实了inclisiran对于那些无法达到LDL-C目标的ASCVD患者的临床益处。”诺华心血管、肾脏和代谢药物开发全球负责人David Soergel博士表示：“对于目前标准护理无法达到LDL-C目标的ASCVD患者来说，迫切需要创新的疗法以降低LDL-C。本次分析强化了我们对inclisiran的治疗价值及其作为首个降低胆固醇的siRNA的看法。如果获得批准，采用独特的每年两次的剂量，inclisiran可以无缝配合患者的常规医疗就诊，并帮助我们重新构想ASCVD的治疗方法。”此前，在今年美国心脏病学会年会（ACC 2020）上，诺华公司就披露了ORION-10和ORION-11的试验数据，显示出inclisiran的安全性与安慰剂一致，以及积极的有效性。ORION-10研究纳入1561例ASCVD患者，随机分为inclisiran治疗组和安慰剂组。基线LDL-C均值为104.7±38.3 mg/dl，inclisiran治疗组在第510天LDL-C下降52.3%；随时间调整后减少量为53.8％。ORION-11研究纳入1617例ASCVD或有ASCVD高危因素的患者，随机分为Inclisiran治疗组和安慰剂组。基线LDL-C均值为105.5±39.1 mg/dl，inclisiran治疗组在第510天LDL-C下降49.9%；随时间调整后减少量为49.2％。
siRNA是一类双链RNA分子：它的一条链成为引导链（又称反义链），与靶标转录物互补；另一条链为正义链。作为RNA诱导沉默复合物（RISC）的一部分，siRNAs引导Argonaute 2蛋白（AGO2）与目标转录本互补，在AGO2的催化下，引导链的相反位置被切割，进而导致基因沉默。
1998年，Andrew Fire和Craig Mello发表了一篇开创性的论文，确定双链RNA (dsRNA)是秀丽隐杆线虫(Caenorhabditis elegans)转录后基因沉默(PTGS)的病原体，他们将这种现象称为RNA干扰(RNA interference, RNAi)。
2006年，两位RNAi的先驱—斯坦福大学医学院的Andrew Fire和马萨诸塞大学医学院的Craig Mello因在真核生物中发现RNA干扰现象而获得了Nobel生理学或医学奖。
RNAi的发现解释了植物和真菌中令人困惑的基因沉默现象，并引发了一场生物学革命，对药物开发人员来说，siRNAs的效力和多功能性、抑制编码蛋白质的基因的前景以及在不改变体内药物协同动力学的情况下重新靶向的“可编程”药物的潜力，被证明是非常诱人的。
▲ RNAi早期发展时间轴（图片来源：Nature）2003年，多家旨在利用RNAi的治疗潜力的公司相继成立。但不幸的是，第一次使用未经修饰的siRNAs进行的临床试验导致了免疫相关的毒性和可疑的RNAi效应。第二波临床试验使用全身给药的siRNA纳米颗粒制剂取得了重要进展，例如首次证实了全身给药的纳米颗粒对人体具有RNAi作用，但也显示出显著的、剂量限制的毒性和不足的治疗效果。因此，大型制药公司在2010年11月初开始退出了RNAi领域，造成了行业的资金危机。➤ 2010年11月，已经投入5亿美元的罗氏宣布终止德国Kulmbach、美国威斯康星州麦迪逊和Nutley三个地区的RNAi研究，Arrowhead接盘罗氏的RNAi平台；➤ 2011年2月， 辉瑞和Abbott砍掉了RNAi药物研发项目；➤ 2011年7月，默沙东关停了旧金山的RNAi药物研发中心，2014年将11亿美元收购的Sirna以1.75亿美元的价格卖给了Alnylam，价值缩水了6倍多；➤ 2011年9月，诺华终止了与Alnylam的5年合作关系，2014年又宣布大幅削减RNAi方面的研究投入，停止在波士顿的RNAi业务。尽管面对着这巨大的挫折，仍然有部分规模较小的RNAi公司和学术研究人员坚持在RNAi领域，在触发器设计、序列选择、化学配方和递送机制方面稳步改进。这些实质性的进展，加上更明智地疾病适应症选择、更有效的干预途径、更成熟的临床开发过程和更好的制造能力，使得RNAi药物重回人们视野。
直到目前，FDA批准的RNAi药物至少有两款，分别是Onpattro（用于治疗成人遗传性转甲状腺素蛋白(hATTR)淀粉样变性引起的周围神经病变）和Givlaari（用于治疗成人急性肝卟啉症）。这两款RNAi药物都是Alnylam的产品。
今年6月，Alnylam公司还公布了另一款RNAi药物Lumasiran的积极临床数据，用于治疗1型原发性高草酸尿症（PH1）。该产品正在等待FDA和EMA对其上市申请的审批。
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随着RNAi药物的发展，越来越多的资本也看到该领域的发展，除了诺华斥资97亿美元以外，还有不少公司纷纷入场布局。2020年4月14日，黑石生命科学（NYSE:BX）和领先的RNAi疗法公司Alnylam Pharmaceuticals（Nasdaq: ALNY）今天宣布，两家公司已达成广泛的战略合作关系，根据该战略， 黑石生命科学将提供高达20亿美元的资金，以支持Alnylam推动创新技术的发展。2020年1月，诺和诺德（Novo Nordisk）宣布与Dicerna™达成协议，利用Dicerna专有的GalXC™RNAi平台技术开发针对肝脏相关性心脏病的RNAi疗法。Dicerna公司将获得1.75亿美元的预付款以及5000万美元的股权投资，此外Dicerna如果完成计划中RNAi疗法的开发，每年将得到2500万美元，为期三年，以及就每种研发药物获得3.575亿美元的潜在里程碑付款和在未来的销售额分成。
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2019年11月24日，Novartis（诺华）公司宣布，以97亿美元收购The Medicines Company。The Medicines Company的产品候选人inclisiran，是该公司与Alnylam联合开发的降低低密度脂蛋白-胆固醇（LDL-C）的创新RNAi疗法，是一种siRNA-GalNAc形式的长效RNAi药物。2019年10月31日，罗氏（Roche）宣布与与Dicerna制药公司签署了一项基于后者专有的GalXC™RNAi技术平台的研究合作和许可协议，开发和商业化基于该平台的候选产品DCR-HBVS。根据协议，罗氏将获得新型RNAi疗法DCR-HBVS的全球许可，而Dicerna获得2亿美元的预付款，若实现特定的开发、监管和商业里程碑，可能有资格获得最多14.7亿美元的额外资金。
2019年4月，赛诺菲（Sanofi）与Alnylam结束合作，与此同时再生元(Regeneron)立即与Alnylam签署了高达8亿美元的合作协议，发现专门治疗眼部和中枢神经系统疾病(CNS)的RNAi药物。
2018年10月，Alexion Pharmaceuticals和Dicerna Pharmaceuticals宣布合作开发RNA干扰（RNAi）疗法，用于治疗补体介导的疾病。RNAi疗法能阻断补体通路因子的产生，有望抑制会导致许多疾病的不受控制的补体激活。
2018年10月，礼来公司与Dicerna Pharmaceuticals宣布达成全球许可和研发合作，重点关注心脏代谢疾病、神经退行性疾病和疼痛领域潜在新药的发现、开发和推广，该合作计划超过10个靶标。根据协议条款，Dicerna将获得1亿美元的预付款，以及1亿美元的股权投资。Dicerna将有资格获得高达3.5亿美元的开发和推广里程碑付款，以及产品销售分成。2018年10月，Johnson & Johnson（强生）旗下杨森制药公司与Arrowhead签订了一份有关RNAi疗法在研乙肝新药 ARO-HBV 的开发和商业化合作协议，这笔交易的潜在价值将超过37亿美元。
小核酸药物的发展历程跌宕起伏。近年来，小核酸技术不断取得突破性进展，走出低迷并迎来大时代，RNAi也将成为靶向药不可或缺的主力军之一。未来，让我们拭目以待！
参考资料：
1.https://www.prnewswire.com/news-releases/novartis-new-analysis-shows-high-consistency-in-lowering-ldl-c-in-individual-response-with-investigational-inclisiran-301120583.html
2.https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1912387
3.https://www.fiercebiotech.com/biotech/esc-novartis-twice-yearly-inclisiran-cuts-bad-cholesterol-by-at-least-30-nearly-all