Alnylam研究性RNAi疗法临床数据积极，即将手握三款商业化RNAi疗法丨医麦猛爆料

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2020年6月9日/医麦客新闻 eMedClub News/--昨日，RNAi领域前沿公司Alnylam在2020年欧洲肾脏透析移植协会(ERA-EDTA 2020)上公布了RNAi药物Lumasiran的积极临床数据。

Lumasiran是一种研究性皮下给药靶向羟基酸氧化酶1（HAO1）的RNAi治疗药物，用于治疗1型原发性高草酸尿症（PH1）。目前，Lumasiran正在等待FDA和EMA对其上市申请的审批。

数据积极，有望上市

原发性高草酸尿症I型(PH1)是一种罕见的遗传性肝脏疾病，因患者体内编码“丙氨酸-乙醛酸氨基转移酶”（AGT）基因发生突变，最终使得草酸盐在患者肾脏内大量积累，在严重时还会累及其它部位，最终损害肾脏及相关器官功能。而一旦出现这种程度，这类患者往往需要进行肝移植和肾移植。PH1具有显著的发病率和死亡率，目前尚无批准的治疗方法。

Lumasiran是第一个证明了能够大量减少草酸尿排泄的潜在疗法，草酸尿是导致该疾病临床表现的关键有毒代谢物。Lumasiran是一种皮下注射RNAi药物，搭载了ESC-GalNAc递送平台，靶向编码肝脏中乙醇酸氧化酶(glycolate oxidase, GO)的HAO1基因的mRNA，通过降低GO的表达来降低肝脏草酸盐的产生。

▲ Lumasiran的作用机制（图片来源：Alnylam）

在Lumasiran的ILLUMINATE-A III期研究(NCT03681184)新公布的数据中，Lumasiran达到主要终点（从基线至6个月的24小时尿草酸盐排泄变化百分比），与安慰剂相比，接受Lumasiran的患者草酸尿平均降低53.5％，相对基线降低65.4％。Lumasiran队列的84％（21例）患者草酸尿水平达到/接近正常水平，一半以上达到正常水平，安慰剂队列中没有患者草酸尿水平达到/接近正常水平。

安全性和耐受性都良好，没有严重或严重不良事件（AE）的发生，最常见的与药物相关的AE是轻度的注射部位反应（ISR）。

基于ILLUMINATE-A III期研究结果， Alnylam分别向FDA和EMA提交了新药上市申请(NDA)和营销授权申请(MAA)，用于治疗。日前，FDA已受理NDA，并授予其优先审评资格，预计PDUFA日期为2020年12月3日。若此次上市申请审批顺利，lumasiran将是全球获批上市的第三款RNAi药物，也是第一款治疗PH1的RNAi疗法。

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同样的，Lumasiran也存在一定的顾虑。为此 Alnylam根据FDA和EMA的协议针对疾病的基础变化进行了测试，而不是患者的症状。

阿姆斯特丹艾玛儿童医院（Emma Children’s Hospital in Amsterdam）的儿科肾病学主任Jaap Groothoff表示：“后续研究将研究Lumasiran是否可以降低肾结石。如果可以，我们希望它能够减少肾衰竭患者的数量。”

竞争格局

事实上，除了Alnylam的高草酸尿症项目以外，还有多家公司也正在研发该适应症的药物，例如同样是选择RNAi策略的Dicerna Pharmaceuticals、Arrowhead Pharmaceuticals，以及Vertex、Intellia Therapeutics等。

• Dicerna——Nedosiran

Dicerna Pharmaceuticals的RNAi药物Nedosiran（曾称为DCR-PHXC），利用了Dicerna专有的GalXC™ RNAi技术平台，作用原理为抑制乳酸脱氢酶（LDH）酶，该酶催化PH1，PH2和PH3患者体内草酸盐合成路径中的最后一步。值得注意的是，Nedosiran的适应范围更广泛，针对I、II和III型原发性高草酸尿症（PH1、PH2、PH3）。

3月31日，Dicerna公司公布了Nedosiran的PHYOX™3的试验数据，PHYOX™3研究（NCT04042402）是一项开放标签扩展研究，适用于6岁或以上之前参加过PHYOX临床开发计划试验的PH患者，旨在评估PH患者长期使用Nedosiran的安全性和有效性。

在PHYOX™3中，24小时内正常和接近正常的尿草酸水平分别定义为<0.46mmol和0.46-0.6mmol。初步的中期数据显示：第一亚组的4例PH患者草酸水平恢复正常或接近正常；Nedosiran耐受良好，没有注射部位反应（指在注射后四个小时或更长时间发生），也没有与药物相关的严重不良事件。

Dicerna也计划在2020年6月16日在荷兰阿姆斯特丹举行的OxalEurope国际大会上公布更多的试验数据。

但是令人担忧的是，Nedosiran的安全性问题， Alnylam的研发主管Akshay Vaishnaw表示：“LDH的缺失会导致体内的乳酸堆积，我们目前还不清楚这些乳酸的堆积是否会造成安全性问题。当然我们并不希望会有安全性后果，但是我们需要更多的数据来证实Nedosiran的安全。”

令人惊呆眼球的是，在今年曾经互为最忌惮的竞争对手Alnylam和Dicerna在今年成为了合作伙伴。4月6日，Alnylam和Dicerna公司联合宣布，双方将就其ALN-AAT02和DCR-A1AT，开展一项治疗与α-1抗胰蛋白酶（A1AT）缺乏症相关肝病（α-1肝病）治疗药物的研发合作。此外，两家公司还为其治疗PH的Lumasiran和Nedosiran的研究计划达成了各自知识产权的交叉许可。

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另外，Allena Pharmaceuticals的草酸脱羧酶口服制剂ALLN-177也正在进行II期试验；瑞典生物技术公司OxThera正在招募患者参加其基于细菌的生物制剂Oxabact的III期试验。

RNAi疗法“明星”公司

全球范围内，仅仅只有两款RNAi获批上市（Onpattro和Givlaari），并且全是Alnylam的资产。预计在今年以及未来几年内，又将有多款RNAi产品申报上市，例如治疗高胆固醇血症的inclisiran、治疗血友病的fitusiran、治疗ATTR淀粉样变性的Vutrisiran。

▲ Alnylam已上市和预计未来上市的产品（图片来源：alnylam）

其中，inclisiran有望在今年提交上市申请。inclisiran是Alnylam与The Medicines Company(简称：MDCO)合作开发的一款RNAi降脂疗法。早在2013年，MDCO公司就和Alnylam签订协定，合作推进inclisiran的研发。根据该协议的条款，Alnylam完成inclisiran临床前研究和I期临床研究，由MDCO领导并资助其II期之前的开发以及潜在的商业化。2019年，诺华(Novartis)刚以97亿美元收购了MDCO公司。

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Inclisiran，通过RNA干扰技术特异性靶向细胞内PCSK9合成，以帮助清除血液中的坏胆固醇。2019年，MDCO公司公布了inclisiran的综合临床数据，其中涉及3600多名ASCVD(动脉粥样硬化性心血管疾病)和FH(家族性高胆固醇血症)的高危患者。

在全部试验中，inclisiran均表现出有效且持久的LDL-C(低密度脂蛋白胆固醇)降低，并具有良好的安全性和耐受性。此外，inclisiran可在患者常规治疗期间进行给药，给药周期为每年两次，有助于改善患者依从性，并持续性降低LDL-C水平。

紧随其后的是Alnylam与赛诺菲(Sanofi)合作的血友病项目fitusiran，fitusiran正处于III期临床开发当中，用于治疗A型和B型血友病患者，不限有无凝血因子抑制剂。

▲ Alnylam研发管线（图片来源：alnylam）

值得一提的是，Alnylam表示他们正在改变RNAi药物治疗策略，在上个十年之初，Alnylam找到了将RNAi序列导入肝脏的方法，并且取得了卓越的成果，但是“Lumisarin可能是该早期策略中的最后一种药物”。

尽管该公司的管线中还有其它的肝病项目，但是Alnylam靶向身体其它部位的药物可能产生更大的影响，例如Alnylam利用其在肺递送技术方面的最新进展，正在和Vir Biotechnology合作开发治疗新冠肺炎的RNAi疗法。

2019年，Alnylam和Regeneron达成价值8亿美元的合作，以发现专门针对眼部和中枢神经系统疾病的RNAi药物。Regeneron将负责所有针对眼疾的项目的开发和销售，Alnylam有权获得潜在的里程碑和特许权使用费。

RNAi疗法治疗新冠肺炎

2020年3月，Alnylam和Vir联合宣布，扩大其现有合作范围，包括开发和商业化靶向SARS-CoV-2的RNAi疗法。

根据协议，两家公司将利用Alnylam在肺部输送新型siRNA偶联物的最新进展，以及Vir公司的传染病专业知识和已建立的能力，开发出一种或多种治疗SARS-CoV-2以及其它潜在的冠状病毒的RNAi疗法。这项合作将专注于靶向冠状病毒RNA高度保守区域的siRNA的开发。

Alnylam公司已经设计并合成了350多种靶向SARS-CoV和SARS-CoV-2基因组的siRNA，并在体外效能分析中进行筛选。siRNA是介导RNAi的分子，是Alnylam的RNAi治疗平台的组成部分。

Vir公司的科学家将进一步评估siRNA在体内和体外的抗病毒活性，从而选择开发候选药物。

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参考资料：

1.https://endpts.com/alnylam-sets-up-3rd-potential-rnai-approval-with-a-showcase-of-positive-lumasiran-data/

2.https://investors.alnylam.com/press-release?id=24906

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