皮下注射的RNAi治疗药物Lumasiran完成上市申请，30例罕见肾病患者临床试验顺利到达终点丨医麦猛爆料

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2020年4月9日/医麦客新闻 eMedClub News/--去年年底，RNAi领域前沿公司Alnylam宣布，要在2020年初在美国和欧洲提交其研究性RNAi治疗药物Lumasiran的上市申请，而最近，Alnylam履行了其承诺。

近日，Alnylam宣布，已经完成向FDA滚动提交其研究性RNAi治疗药物Lumasiran的新药上市申请(NDA)，用于治疗原发性高草酸尿症I型(PH1)。同时，Alnylam还向欧洲药品管理局(EMA)提交了Lumasiran治疗PH1的营销授权申请(MAA)。

Lumasiran能够大量减少草酸尿排泄

原发性高草酸尿症I型(PH1)是一种超级罕见病，由过量的草酸生成导致肾衰竭（草酸主要从尿中排泄，因此肾脏是其沉积的主要靶器官），具有显著的发病率和死亡率，目前尚无批准的治疗方法。

Lumasiran是第一个证明了能够大量减少草酸尿排泄的潜在疗法，草酸尿是导致该疾病临床表现的关键有毒代谢物。Lumasiran是一种皮下注射RNAi药物，搭载了ESC-GalNAc递送平台，靶向编码肝脏中乙醇酸氧化酶(glycolate oxidase, GO)的HAO1基因的mRNA，通过降低GO的表达来降低肝脏草酸盐的产生。

▲ Lumasiran的作用机制（图片来源：Alnylam）

据悉，该NDA和MAA的提交是基于Lumasiran的ILLUMINATE-A III期研究(NCT03681184)数据，ILLUMINATE-A是一项随机、双盲、安慰剂对照试验，在全球八个国家16个临床中心入组了30例年龄≥6岁的PH1患者。

此外，2019年12月，Alnylam公司公布了 ILLUMINATE-A 的部分数据，数据显示：ILLUMINATE-A III期研究达到了其主要疗效终点和全部次要终点。

具体来说，与安慰剂相比，lumasiran在3至6个月的24小时尿草酸盐排泄达到了主要疗效终点。该研究还在全部六个次要终点上取得了统计学上显著的结果。

此外，Lumasiran也展示了令人鼓舞的安全性和耐受性。

该研究的完整结果将在2020年6月16日在荷兰阿姆斯特丹举行的OxalEurope国际大会上公布。Alnylam公司表示向FDA和EMA提交的上市申请中，包括了 ILLUMINATE-A 的完整研究结果。 

Alnylam正在开展另外两项全球性III期研究，以扩大Lumasiran的覆盖范围，其中一项针对6岁以下的PH1患者，另一项针对伴有晚期肾病的所有年龄段患者。

更短的审核时间

事实上，Lumasiran在美国和欧盟获得了多个称号和资格认定，都有利于它的审批，意味着该药物的审查时间会更短一些。

Lumasiran已经获得FDA授予治疗PH1的儿科罕见病资格认定、孤儿药资格认定、突破性疗法资格认定；以及EMA授予治疗PH1的孤儿药资格认定、优先药物（PRIME）资格认定。

此外，值得一提的是，Lumasiran还获得了EMA的加速评估资质，该资质的授予是基于认为该款新药能为公共健康利益和治疗创新带来重大益处，旨在使新的疗法能够更快的被应用到急需的患者身上。意味着，一旦Lumasiran提交了MAA和通过验证之后，其审核时间将会从210天缩短至150天。

Alnylam公司Lumasiran项目的副总裁兼总经理Pritesh J. Gandhi表示：“ 鉴于PH1的需求缺口以及Lumasiran令人鼓舞的临床试验数据，即使目前仍然存在挑战，Alnylam依然按照当时的承诺，在约定的日期提交了NDA和MAA。我们期待与FDA与EMA紧密合作，以将这种创新药物尽快带给患者及其家庭。”

对手与伙伴

事实上，除了Alnylam在利用RNAi疗法治疗高草酸尿症，另外一家领先的RNAi治疗药物开发企业Dicerna Pharmaceuticals也在开发针对原发性高草酸尿症（PH）的项目Nedosiran（曾称为DCR-PHXC）。

与Lumasiran不同的是，Nedosiran的适应症更广泛，针对I、II和III型原发性高草酸尿症（PH1、PH2、PH3）。Nedosiran利用了Dicerna专有的GalXC™ RNAi技术平台，作用原理为抑制乳酸脱氢酶（LDH）酶，该酶催化PH1，PH2和PH3患者体内草酸盐合成路径中的最后一步。

3月31日，Dicerna公司公布了Nedosiran的PHYOX™3的试验数据，PHYOX™3研究（NCT04042402）是一项开放标签扩展研究，适用于6岁或以上之前参加过PHYOX临床开发计划试验的PH患者，旨在评估PH患者长期使用Nedosiran的安全性和有效性。

在PHYOX™3中，24小时内正常和接近正常的尿草酸水平分别定义为<0.46mmol和0.46-0.6mmol。初步的中期数据显示：第一亚组的4例PH患者草酸水平恢复正常或接近正常；Nedosiran耐受良好，没有注射部位反应（指在注射后四个小时或更长时间发生），也没有与药物相关的严重不良事件。

与Alnylam公司一样，Dicerna也计划在2020年6月16日在荷兰阿姆斯特丹举行的OxalEurope国际大会上公布更多的试验数据。

然而，事情总是出人意外，在我们以为这对竞争对手将会上演一场“龙争虎战”的时候，结果他们“握手谈和”了！事实上，这两家公司曾一度因商业机密陷入法律纷争，直到2018年春季才得以解决。

就在本周一（4月6日），Alnylam和Dicerna公司联合宣布，双方将就其ALN-AAT02和DCR-A1AT，开展一项治疗与α-1抗胰蛋白酶（A1AT）缺乏症相关肝病（α-1肝病）治疗药物的研发合作。此外，两家公司还为其治疗原发性高草酸尿症（PH）的Lumasiran和Nedosiran的研究计划达成了各自知识产权的交叉许可。

在交叉许可协议中，Alnylam和Dicerna授予了彼此与PH治疗研究计划相关的知识产权的非排他性交叉许可，以确保双方都可以自由开发和商业化各自的候选产品，并规定Alnylam根据lumasiran的全球净销售额向Dicerna支付分成，Dicerna根据nedosiran的全球净销售额向Alnylam支付分成。

目前，这笔交易正在等待反垄断机构的批准。包括患者群体、投资人以及双方公司都对该合作表示兴奋，但是对于Vertex、Intellia Therapeutics和Arrowhead Pharmaceuticals等三家公司来说却是一个“不那么妙”的信号，因为这三家公司都拥有α-1抗胰蛋白酶（A1AT）缺乏症的计划。尤其是Arrowhead，因为其α-1肝病项目ARO-AAT也是一种RNAi疗法。

另外，Allena Pharmaceuticals的草酸脱羧酶口服制剂ALLN-177也正在进行II期试验；瑞典生物技术公司OxThera正在招募患者参加其基于细菌的生物制剂Oxabact的III期试验。

Alnylam：今年有望将两款RNAi疗法推向市场

Alnylam Pharmaceuticals是开发RNAi(RNA干扰)药物的领导者，目前，该公司正在四个疾病领域大力发展创新的RNAi药物：遗传疾病、心脏代谢疾病、肝感染性疾病，以及中枢神经系统(CNS)和眼部疾病。

此前，该公司就计划了在未来2-3年内将要多达四款RNAi疗法推向市场，除了Lumasiran之外，还有治疗高胆固醇血症的inclisiran、治疗血友病的fitusiran、治疗ATTR淀粉样变性的Vutrisiran。其中，inclisiran有望在今年提交上市申请。

▲ Alnylam已上市和预计未来上市的产品（图片来源：alnylam）

其中，inclisiran是Alnylam与The Medicines Company(简称：MDCO)合作开发的一款RNAi降脂疗法。早在2013年，MDCO公司就和Alnylam签订协定，合作推进inclisiran的研发。根据该协议的条款，Alnylam完成inclisiran临床前研究和I期临床研究，由MDCO领导并资助其II期之前的开发以及潜在的商业化。2019年，诺华(Novartis)刚以97亿美元收购了MDCO公司。

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Inclisiran，通过RNA干扰技术特异性靶向细胞内PCSK9合成，以帮助清除血液中的坏胆固醇。2019年，MDCO公司公布了inclisiran的综合临床数据，其中涉及3600多名ASCVD(动脉粥样硬化性心血管疾病)和FH(家族性高胆固醇血症)的高危患者。

在全部试验中，inclisiran均表现出有效且持久的LDL-C(低密度脂蛋白胆固醇)降低，并具有良好的安全性和耐受性。此外，inclisiran可在患者常规治疗期间进行给药，给药周期为每年两次，有助于改善患者依从性，并持续性降低LDL-C水平。

现如今，Alnylam手握全球两款已上市的RNAi药物（Onpattro和Givlaari），如果一切顺利的话，Alnylam将有可能在本年度将另外两款RNAi疗法推向市场，即拥有多达4款RNAi药物。

▲ 两款已上市的RNAi药物

2018年，该公司的Onpattro(patisiran)获美国和欧盟批准，成为了全球首个获批的RNAi药物，用于成人遗传性转甲状腺素蛋白(hATTR)淀粉样变性引起的周围神经病变(多发性神经病, polyneuropathy)。

2019年，该公司的Givlaari(givosiran)获得美国FDA批准用于治疗急性肝卟啉症(AHP)成人患者，成为全球第二个获批的RNAi药物。相比于第一个上市的Onpattro应用的毒性较大的脂质体递送技术，Givlaari是采用Alnylam公司的增强稳定化学ESC-GalNAc共轭技术开发的RNAi药物，该技术可使皮下给药具有更强的效力和持久性。同时，Givlaari也是使用该技术开发并上市的第一款产品。

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结语

无论是Alnylam向FDA和EMA提交了lumasiran的上市申请，还是Alnylam与Dicerna的合作，都让投资人对其看好，在本周股市上，Alnylam的股票持续增长，尽管在本周二稍微有点回落，但是整体高于上周。

Alnylam估计在欧洲和美国大概有3000到5000人患有PH1，这部分患者亟待治疗方案。Alnylam已经完成了上市申请的提交工作，未来，让我们拭目以待！

参考资料：

1.https://investors.alnylam.com/press-release?id=24716

2.https://investors.alnylam.com/press-release?id=24376

3.https://investors.dicerna.com/news-releases/news-release-details/dicerna-provides-initial-observations-phyoxtm3-trial-nedosiran

4.https://investors.alnylam.com/press-release?id=24701

5.https://www.biopharmadive.com/news/alnylam-dicerna-collaboration-antitrypsin-rna-arrowhead/575543/

6.https://www.fiercebiotech.com/biotech/chasing-arrowhead-one-time-rivals-alnylam-and-dicerna-unite-liver-disease

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