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2020年8月31日/医麦客新闻 eMedClub News/--超重和肥胖是心血管病、糖尿病、慢性肾病、多种癌症和一系列骨骼肌肉病的风险因素，尽管如此，但全球超重和肥胖的人仍是越来越多。
根据肥胖研究协作组《2015年全球疾病负担》的分析报告：2015年，全球肥胖儿童大约有1.077亿，肥胖成人大约6.037亿。儿童和成人的肥胖率分别为5%和12%。儿童的肥胖率低于成人，但增长速度高于成人。日前，Science子刊 Science Translational Medicine 刊登了一篇来自哈佛大学研究团队的研究论文，该文章描述了利用CRISPR基因编辑工具，在小鼠模型中实现了肥胖症的预防，以及改善其它代谢问题。
人体内有两种脂肪组织，分别是白色脂肪和棕色脂肪。白色脂肪是人体含量最多的脂肪组织，主要功能是储存热量，引起肥胖；棕色脂肪是人体内另一种脂肪组织，主要功能是消耗热量，抗击肥胖。同时研究表明，表达UCP1蛋白质的棕色脂肪在低温环境下产生热量；同时低温环境提高了UCP1基因的活跃度；UCP1基因似乎还是诱导白色脂肪转变为棕色脂肪的关键之一。因此，研究团队利用CRISPR-SAM系统，激活了人类的白色脂肪前体细胞中的UCP1基因，创建了人类棕色脂肪样（human brown fat-like，HUMBLE）细胞。该研究表明，与正常的人类白色脂肪细胞相比，HUMBLE细胞显示出葡萄糖摄取增加、更高的呼吸频率和氧气消耗。在高脂饮食（HFD）喂养的小鼠模型中，对比与白色脂肪输注组，HUMBLE细胞和棕色脂肪细胞输注组的小鼠体重增加较小；在葡萄糖耐量和胰岛素敏感性方面显示出约30-35%的改善；产热方面，在较低温暴露时，小鼠仍然保持较高的核心体温。此外，改善效果持续了12周的时间。
▲ 小鼠模型体重变化（图片来源：sciencemag）
研究中，还显示出HUMBLE细胞产生的NO能够激活体内原有的棕色脂肪组织，并调节体内能量代谢。研究团队表示，利用CRISPR工程化的HUMBLE细胞有潜力成为抵抗肥胖症和其它代谢疾病的细胞疗法。
事实上，随着社会的进步与发展，肥胖、代谢性疾病的发病率也在逐渐增长的同时，诸如基因疗法、细胞疗法等新一代治疗手段也不断涌现新的发现。因此，试图利用细胞与基因疗法治疗这些疾病的研究就越来越多。
➤ 2020年5月，华盛顿大学医学院的一个研究团队在 Science Advances 期刊上发表了一项研究，研究人员利用腺相关病毒9型(AAV9)作为载体，将FST基因递送到小鼠模型体内。FST是一个基因，能够编码Follistatin蛋白阻断肌肉生长抑制素，可能具有增强肌肉形成的能力，同时控制炎症。该基因疗法能够帮助小鼠模型迅速建立大量肌肉，并减轻小鼠的骨关节炎的严重程度；并在小鼠接受高脂饮食的情况下，该疗法也能够避免小鼠模型肥胖。➤ 2019年11月，哈佛遗传学大牛George Church博士领衔的一项研究发表在权威期刊PNAS上，报告了一种基于AAV的抗衰老基因疗法来同时治疗多种与年龄相关的疾病（肥胖、II型糖尿病、肾衰竭和心力衰竭）。该基因疗法涉及3种长寿相关基因，分别是成纤维细胞生长因子21 (FGF21)、αKlotho、小鼠转化生长因子-β受体2 (sTGFβR2)的可溶形式，通过AAV进行递送。实验数据表明，由AAV：sTGFβR2和AAV：FGF21组成的单一组合治疗可以一次成功治疗所有4种疾病。
▲ George Church(图片来源：bostonglobe)➤ 2020年2月，由Church就和Noah Davidsohn与Daniel Oliver共同创立一家生物技术初创公司Rejuvenate Bio宣布，将启动一项试验，以测试抗衰老基因治疗技术在狗的二尖瓣疾病中的疗效，这种疾病会导致狗出现心力衰竭。推荐阅读：
➤ 2018年，西班牙加泰罗尼亚巴塞罗那自治大学（UAB）法蒂玛博世教授领导的研究小组开发了一种基因疗法成功逆转了小鼠的2型糖尿病（T2D）和肥胖症的标志物。
该疗法使用AAV作为载体，递送成纤维细胞生长因子21（FGF21）基因。该基因负责编码FGF21蛋白，被视为刺激脂肪组织中血糖吸收的“主要代谢调节剂”。研究首次证明单次施用编码FGF21的AAV载体就能操纵肝脏、脂肪组织和骨骼肌，使循环中FGF21水平持续增加，从而在两种不同的小鼠肥胖模型中持续抵消肥胖、肝脂肪变性和胰岛素抵抗——这也是2型糖尿病的主要危险因素。在健康的动物中，它可以预防与年龄相关的体重增加和胰岛素抵抗。➤ 2018年，来自加利福尼亚大学旧金山分校的一个研究小组利用CRISPR，增加促进饱腹感的基因SIM1和MC4R，来对抗小鼠模型中的肥胖症。临床前结果显示：接受治疗的小鼠体重比对照小鼠轻40%。参考资料：
1.https://stm.sciencemag.org/content/12/558/eaaz8664
2.https://www.fiercebiotech.com/research/crispr-treats-obesity-mice-by-turning-harmful-fat-into-energy-burning-cells
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