Nature：靶向衰老细胞的CAR-T治疗，显示出积极的临床前数据丨医麦猛爆料
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2020年6月21日/医麦客新闻 eMedClub News/--目前，CAR-T细胞治疗已经在某些血液肿瘤取得了成功，这些经过基因工程的T细胞可以准确的靶向并裂解靶细胞。CAR-T细胞获得成功的一个很关键的因素就是成功的靶点，目前上市的两款CAR-T细胞都靶向CD19。
而同时清除积累的衰老细胞已成为药物研究中的一个新领域，称为“senolytics”，加上CAR-T策略的成功，使得来自纪念斯隆·凯特琳癌症中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Center）的研究人员希望开发一个能够治疗衰老相关疾病的Senolytic CAR-T细胞产品。
该研究的共同通讯作者Scott W. Lowe表示：“衰老是一把双刃剑，尽管衰老细胞对于癌症发展和伤口愈合中有重要作用，但是如果存在时间过长，就会引起慢性炎症，而这恰恰是许多疾病发生的原因。找到安全消除这些衰老细胞的方法是一个重要的过程！”
很显然，他们得到了希望。日前，著名期刊 Nature 上刊登了一篇研究文章 Senolytic CAR T cells reverse senescence-associated pathologies ，该论文中研究人员筛选出一个靶向衰老细胞的候选靶标uPAR；并设计出靶向uPAR的CAR-T细胞，在体内外研究中显示出早期的积极数据。
CAR-T细胞的新靶点：uPAR
细胞衰老（Cellular senescence）是机体生理或病理过程中常见的现象，其特征是细胞表现出稳定性的细胞周期停滞以及分泌系列分子调节组织微环境。正常生理过程中，细胞衰老可阻止癌前细胞的扩增从而抑制肿瘤的发生，并且在伤口愈合过程中也具有有益作用。
病理状况下，衰老细胞的异常聚集则会产生炎症性微环境从而导致慢性组织损伤，进一步加重许多疾病的进展，例如，肝脏和肺的纤维化，动脉粥样硬化，糖尿病和骨关节炎等。因此，清除受损组织中的衰老细胞，则可缓解相应的病理症状甚至提高患者生存情况。
首先，研究人员建立了三个独立的衰老模型以寻找在衰老细胞表面特异性表达的一种合适的CAR-T细胞靶点：
KrasG12D; p53−/−小鼠肺腺癌细胞中由MEK抑制剂联合CDK4/6抑制剂诱导细胞衰老； 小鼠肝脏细胞中由NrasG12V原癌基因诱导细胞衰老； 以及小鼠肝星状细胞中由培养诱导细胞衰老。
在这三个模型中，研究人员找到了在衰老细胞表面特异性表达的靶点——尿激酶型纤溶酶原激活物受体（urokinase-type plasminogen activator receptor，uPAR），由PLAUR进行编码。
在体外的细胞衰老模型已经体内四氯甲烷诱导肝纤维化模型中，都发现衰老诱导导致uPAR阳性细胞比例上升以及血清中可溶性uPAR (suPAR) 水平上升。此外，衰老相关疾病病人组织中的uPAR表达升高。总之，这些结果表明uPAR可作为衰老细胞表面和分泌的生物标志物，也是靶向衰老细胞的CAR-T细胞的候选靶标。
靶向衰老细胞的CAR-T
研究人员构建了靶向uPAR的CAR-T细胞，在m.uPAR表达细胞以及衰老细胞中，都表现出很好的靶向性以及有效的裂解衰老细胞能力；并在几种衰老相关疾病（包括癌症和肝纤维化）的小鼠模型中对uPAR CAR-T进行了测试，并表现出良好的有效性。
在NrasG12V原癌基因诱导细胞衰老的小鼠模型中，靶向uPAR的CAR-T细胞也显示出有效的裂解衰老细胞的能力。
同时，为了在免疫健全的环境中评估uPAR CAR-T细胞的有效性，研究人员构建了完全鼠源的uPAR CAR-T细胞，并将其输注到小鼠肺癌模型和两种肝纤维化模型中。
KrasG12D; p53−/−小鼠肺腺癌细胞中，由MEK抑制剂联合CDK4/6抑制剂诱导细胞衰老，同时输注uPAR CAR-T细胞，结果显示uPAR CAR-T治疗显著延长了小鼠的生存期，且没有出现相关的毒性和副作用。
研究团队将uPAR CAR-T输注到由CCl4诱导的小鼠肝纤维化体内模型中，uPAR CAR-T细胞消除了衰老细胞且纤维化的程度更低。此外，研究人员还发现uPAR CAR-T细胞治疗也能减弱小鼠非酒精性脂肪性肝炎引起的肝纤维化并改善肝脏的功能。
该研究团队的下一个目标是确定uPAR靶向CAR-T是否可以有效抵抗其它衰老相关疾病，包括动脉粥样硬化、糖尿病和骨关节炎等。总而言之，该研究发现了uPAR是在衰老细胞的生物标志物，uPAR CAR-T细胞能在体内和体外消除衰老细胞，为今后治疗衰老相关的疾病提供新的方向。
事实上，在衰老这个方向上，也有不少科学家在研究。例如人类遗传学大牛乔治·丘奇教授正在研发抗衰老的基因疗法，目前已经推进狗狗的动物实验；以及Libella Gene Therapeutics(以下简称：Libella)也正在使用基因疗法治疗并希望最终治愈衰老。
衰老的基因疗法
2019年11月21日，总部位于美国曼哈顿的Libella宣布了一项哥伦比亚(南美)机构审查委员会(IRB)批准的付费临床试验，旨在使用基因疗法治疗并最终治愈衰老。试验参与者将在支付100万美元后在原籍国登记，随后前往哥伦比亚签署知情同意书，并在严格控制的医院环境下接受Libella基因治疗。这可能会使得Libella提供世界上唯一可以将衰老逆转20年的疗法！
Libella的首席科学官Bill Andrews博士开发了一种旨在延长端粒的AAV基因疗法。人类衰老的关键在于端粒的缩短，一些研究表明，只要延长端粒，就能以各种可以想象的方式逆转实际的年龄。
作为基因治疗递送载体，腺相关病毒(AAV)已在约200项临床试验中被证明是安全性，且不良反应极少。使用AAV基因疗法在人类中表达人端粒酶逆转录酶(hTERT)有潜力治疗许多与年龄有关的疾病，包括衰老本身。
这项临床试验已发布在美国国家医学图书馆(NLM)的Clinicaltrials.gov数据库中。Libella是全球第一家也是唯一一家，在Clinicaltrials.gov上发布旨在逆转衰老的临床试验的基因治疗公司。临床试验面向45岁以上(成人, 老年人)，使用通过携带hTERT基因的AAV治疗受试者。目的是延长端粒以防止、延迟甚至逆转衰老。
2019年11月，哈佛遗传学大牛George Church博士领衔的一项研究发表在权威期刊PNAS上，报告了一种基于AAV的抗衰老基因疗法来同时治疗多种与年龄相关的疾病。
该基因疗法涉及3种长寿相关基因，分别是成纤维细胞生长因子21 (FGF21)、αKlotho、小鼠转化生长因子-β受体2 (sTGFβR2)的可溶形式，通过AAV进行递送，并探讨了它们有关减轻肥胖、II型糖尿病、肾衰竭和心力衰竭4种与年龄相关疾病的能力。
实验数据表明，由AAV：sTGFβR2和AAV：FGF21组成的单一组合治疗可以一次成功治疗所有4种疾病。
2020年2月，由Church就和Noah Davidsohn与Daniel Oliver共同创立一家生物技术初创公司Rejuvenate Bio宣布，将启动一项试验，以测试该公司的抗衰老基因治疗技术在狗的二尖瓣疾病中的疗效，这种疾病会导致狗出现心力衰竭。
此次试验的推进是基于此前的小鼠模型实验，Rejuvenate首席执行官Daniel Oliver表示：“我们基因疗法中使用的基因已经在转基因小鼠模型中得到了证明，可以延长其寿命。并且，我们正在使用的基因疗法已经拥有了三年的小鼠安全性数据。”
▲ 图片来源：rejuvenatebio
除此之外，George Church对抗衰老基因疗法的未来具有更宏大的期许，“最重要的是逆转年龄，如果年龄逆转确实有效，那么健康和寿命将可以没有上限的延长。”
结语
CAR-T细胞治疗不仅仅只局限在癌症，事实上它正在向各种领域拓展，包括传染性疾病（例如HIV）、自身免疫性疾病（狼疮）、心血管疾病等，而此次纪念斯隆·凯特琳癌症中心的研究团队又为我们开拓了一个新的领域。
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参考资料：
1.https://www.nature.com/articles/s41586-020-2403-9
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