诺华斥资近100亿美元收购的RNAi药物在国内获批临床，或是首款siRNA类降胆固醇药物丨医麦猛爆料

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2020年9月11日/医麦客新闻 eMedClub News/--去年底，诺华（Novartis）公司斥资97亿美元收购了The Medicines Company（NASDAQ：MDCO），并将其领先的RNAi创新疗法inclisiran收入囊中。

今日，根据CDE官网最新公示，诺华在国内递交的inclisiran注射液临床试验申请获得默示许可，适应症为原发性高胆固醇血症。

inclisiran：首款siRNA类降胆固醇药物

inclisiran是The Medicines Company与RNAi领域前沿的公司Alnylam合作开发的。Alnylam目前已经拥有两款商业化的RNAi产品，Onpattro(patisiran)和Givlaari（givosiran），也是目前仅有的两款获得FDA批准上市的RNAi疗法.

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而目前，inclisiran的上市申请也正在接受美国FDA以及欧洲药品管理局（EMA）的评审，用于治疗尽管已经接受了最大耐受剂量的降脂治疗，但低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平依然过高的成人原发性高脂血症（包括HeFH）。如果获得批准，inclisiran将成为首款siRNA类降胆固醇药物。

inclisiran是一种双链siRNA，是一款基于Alnylam公司的siRNA递送系统GalNAc开发的针对PCSK9基因（一种经基因验证的LDL受体代谢的蛋白质调节剂）的RNAi治疗药物，通过RNAi技术干扰PCSK9基因的表达，降低体内PCSK9蛋白水平，维持肝细胞表面LDL-R的表达，增强肝细胞对LDL-C的吸收，进而降低血液中LDL-C水平，从而治疗高脂血症。

▲inclisiran的作用机制（图片来源：news.bioon.com）

与结合血液中PCSK9的抗PCSK9单克隆抗体相反，inclisiran是一流的研究药物，可通过关闭肝脏中PCSK9的合成起作用。

日前，诺华公布了评估Inclisiran治疗成人高脂血症的两项关键Ⅲ期临床试验（ORION-10、ORION-11）汇总数据的事后分析结果，其强效降低LDL-C的作用在个体患者间呈现高度一致性。

• 汇总数据显示，在2300名患者中进行了每年两次的皮下Inclisiran给药，在超过17个月随访期内，表现出高度一致的疗效，耐受性和安全性（其中1164例使用了inclisiran）

• 新的事后分析表明，使用inclisiran治疗的患者中有99％的患者经安慰剂调整后的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）降低≥30％，平均比基线下降了54.1％

• 经安慰剂校正后，有88%接受inclisiran治疗的患者，在研究期间任意时间点的LDL-C的下降均至少达到50%。

这两项关键III期临床试验（ORION-10、ORION-11）的结果此前还已发表在《新英格兰医学杂志》（NEJM）上，均达到了主要终点。

资本持续看好的RNA疗法

如今，RNA疗法对治疗各种疾病展现除了很大的潜力，这些技术有望治疗包括癌症、糖尿病、艾滋病、肺结核、以及特定的心血管疾病。而事实上，RNA疗法是一个很广阔的领域，有着多种不同的方法。根据方法的不同，例如可以使用mRNA、反义RNA、小干扰RNA（siRNA）、小激活RNA（saRNA）来靶向一个特异的蛋白，或者使用miRNA来靶向一系列蛋白。

▲ 已经上市和正在申请上市的RNA疗法

（图片来源：Nature Reviews Drug Discovery）

许多公司对这些技术展现出了浓厚的兴趣，也带来了多款获批的药物，验证了其市场潜力。自2015年以来，三家具有代表性的mRNA治疗公司，Moderna Therapeutics、BioNtech和CureVac，吸引了28亿美元的私人投资，之后一系列的合作、融资事件及研究进展也预示着RNA疗法已进入快速发展的轨道，并即将为各种适应症带来全新治疗方法。

• 2018年4月，Biogen和Ionis达成十年10亿美元的ASO药物合作协议。目前百健（Biogen）、罗氏（Roche）、阿斯利康（AstraZeneca）、诺华（Novartis）、杨森（Janssen）和葛兰素史克（GSK）等多家大型医药公司都与Ionis有合作项目。在研ASO疗法靶向的疾病领域包括神经疾病，罕见病，心血管与肾脏疾病和癌症等领域。

• 2018年8月，辉瑞与BioNTech签订高达4.25亿美元战略合作，开发基于mRNA的流感疫苗。2019年1月4日，BioNTech公司又与赛诺菲（Sanofi）公司达成研发合作协议，推动一项基于mRNA的癌症免疫疗法进入临床试验阶段，用于治疗多种实体瘤。

• 2018年10月，Johnson & Johnson和Arrowhead合作开发乙肝RNAi药物，合作协议的总金额可高达37亿美元。

• 2018年10月，Alexion和礼来分别与Dicerna达成合作，研发和商业化Dicerna的RNAi疗法。

• 2019年4月，赛诺菲（Sanofi）与Alnylam结束合作，与此同时再生元(Regeneron)立即与Alnylam签署了高达8亿美元的合作协议，发现专门治疗眼部和中枢神经系统疾病(CNS)的RNAi药物。

• 2019年10月31日，瑞士药企罗氏（Roche）与Dicerna制药公司签署了一项基于后者专有的GalXC™RNAi技术平台的研究合作和许可协议，开发和商业化基于该平台的候选产品DCR-HBVS（RNAi疗法），该合作总价值16.7亿美元。罗氏获得DCR-HBVS的全球许可。

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参考资料：

1.https://www.biospace.com/article/releases/novartis-new-analysis-shows-high-consistency-in-lowering-ldl-c-in-individual-response-with-investigational-inclisiran/?keywords=inclisiran+FDA

2.https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1912387?query=nejmyxqy

3.CDE官网

4.Nature Reviews Drug Discovery

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