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RNA疗法正在兴起:资本持续看好,横跨罕见与常见病,新冠见证其强大潜力丨医麦新观察

江江 医麦客 2020-09-03

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2020年5月3日/医麦客新闻 eMedClub News/--日前(4月27日),Nature Reviews Drug Discovery杂志上发表了一篇题为”RNA therapeutics on the rise”的文章,分析了开发RNA疗法的公司的投资数据和产品管线。



RNA疗法靶点的广泛选择引起了学术研究机构和制药公司的极大兴趣。随着越来越多的RNA疗法被批准上市,该领域产生了巨大的商业价值,在该领域的投资规模也在不断增长。


RNA疗法领域的投资重点



为了了解该领域投资的重点,该文章将RNA疗法分为三类,寡核苷酸、mRNA和RNA相关的小分子,并分别分析了具有代表性的私营和上市公司。开发寡核苷酸疗法的上市公司市值从2015年到2020年增长了94.2%。自2015年以来,三家具有代表性的mRNA治疗公司,Moderna Therapeutics、BioNtech和CureVac,吸引了28亿美元的私人投资。


私人RNA治疗公司的融资(a)上市RNA治疗公司的市值(b)

图片来源:(Nature Reviews Drug Discovery)


值得注意的是,Moderna在2018年创下了生物技术公司IPO最高记录,当时市值达到了76亿美元。自2017年以来,开发RNA相关小分子公司已经筹集了大量投资,包括那些开发直接靶向RNA的相关药物的公司(Arrakis、Expansion、Skyhawk和Ribometrix获得了2.62亿美元投资),以及开发靶向表观转录组相关蛋白质相关药物的公司(Accent、Storm、Gotham和Twentyeight-Seven Therapeutics获得了1.94亿美元投资)。


事实上,RNA疗法是一个很广阔的领域,有着多种不同的方法。根据方法的不同,例如可以使用mRNA反义RNA小干扰RNA(siRNA)小激活RNA(saRNA)来靶向一个特异的蛋白,或者使用miRNA来靶向一系列蛋白。

RNA疗法对治疗各种疾病具有很大的潜力,这些技术有望治疗包括癌症、糖尿病、艾滋病、肺结核、以及特定的心血管疾病。许多公司对这些技术展现出了兴趣也带来了多款获批的药物,验证了其市场潜力。一系列的合作、融资事件及研究进展预示着RNA疗法已进入快速发展的轨道,并即将为各种适应症带来全新治疗方法。

>>>> 国外资本持续看好


  • 2018年4月,Biogen和Ionis达成十年10亿美元的ASO药物合作协议。目前百健(Biogen)、罗氏(Roche)、阿斯利康(AstraZeneca)、诺华(Novartis)、杨森(Janssen)和葛兰素史克(GSK)等多家大型医药公司都与Ionis有合作项目。在研ASO疗法靶向的疾病领域包括神经疾病,罕见病,心血管与肾脏疾病和癌症等领域。


  • 2018年8月,辉瑞与BioNTech签订高达4.25亿美元战略合作,开发基于mRNA的流感疫苗。2019年1月4日,BioNTech公司又与赛诺菲(Sanofi)公司达成研发合作协议,推动一项基于mRNA的癌症免疫疗法进入临床试验阶段,用于治疗多种实体瘤。


  • 2018年10月,Johnson & Johnson和Arrowhead合作开发乙肝RNAi药物,合作协议的总金额可高达37亿美元


  • 2018年10月,Alexion和礼来分别与Dicerna达成合作,研发和商业化Dicerna的RNAi疗法。


  • 2019年4月赛诺菲(Sanofi)与Alnylam结束合作,与此同时再生元(Regeneron)立即与Alnylam签署了高达8亿美元的合作协议,发现专门治疗眼部和中枢神经系统疾病(CNS)的RNAi药物。


  • 2019年10月31日,瑞士药企罗氏(Roche)Dicerna制药公司签署了一项基于后者专有的GalXC™RNAi技术平台的研究合作和许可协议,开发和商业化基于该平台的候选产品DCR-HBVS(RNAi疗法),该合作总价值16.7亿美元。罗氏获得DCR-HBVS的全球许可。


>>>> 国内的RNA疗法方兴未艾:


苏州瑞博生物技术有限公司与其战略合作伙伴美国Quark Pharmaceuticals开发的siRNA药物QPI-1007在2015年在中国获批进行一个国际多中心II/III期关键临床试验,并于2017年11月在中国首都医科大学附属北京同仁医院由王宁利教授的团队完成了首例受试者给药,该研究是中国进行的首个siRNA药物的临床试验,该受试者也成为中国首例接受小核酸药物治疗的患者。


苏州圣诺生物医药技术有限公司是国内另外一家siRNA药物的研发机构,位于苏州生物纳米园内。其核心产品STP705由两种siRNA寡核苷酸组成,分别以TGF-β1和COX-2 的mRNA为靶向,2018年12月20日,美国FDA批准了其II期临床研究的试验设计,评估治疗原位鳞状细胞癌、非黑色素瘤皮肤癌(NMSC)的可行性,公司预计在2019年上半年开始了这项研究。


2019年7月,拥有十几个自主开发的mRNA新药研发项目的斯微生物完成了近亿元的A轮融资。据悉,本轮融资将用于斯微生物mRNA药物GMP生产中心建设,开展在三家医院的临床试验及个性化肿瘤疫苗项目IND申报工作,并将同步推进后续管线的前期研究。


RNA疗法管线



RNA疗法领域的这些投资已经在全球范围内转化为丰富多样的强大管线。文章分析了来自医药情报公司Informa Pharma Intelligence的Biomedtracker数据库的431个RNA靶向药物开发项目(包括mRNA疫苗)。在这些候选药物中,63%处于pre-IND阶段,32%处于早期临床试验(1期或2期),3%处于3期临床,5种药物正在等待监管批准的决定。

RNA疗法开发治疗的疾病(c)RNA疗法的开发阶段(d)

图片来源:(Nature Reviews Drug Discovery)


RNA疗法的重点开发方向是肿瘤,其中寡核苷酸候选药物有22%针对肿瘤,mRNA候选产品中肿瘤项目占45%。

除了肿瘤学,寡核苷酸也是其他疾病治疗管线开发的优先考虑对象。由于N‑乙酰半乳糖胺(GalNAc)偶联和脂质纳米颗粒途径可将寡核苷酸有效递送到肝细胞中,因此,还促进了60多种该类候选药物的开发,用于治疗肝病毒、以肝为中心的遗传疾病和心脏代谢紊乱。

此外,鞘内递送寡核苷酸可以导致该药物在中枢神经系统广泛分布,这促成了FDA批准用于治疗脊髓性肌萎缩的外显子跳跃寡核苷酸nusinersen(Spinraza; Biogen),它;另外,还有40多种用于治疗神经障碍的寡核苷酸候选药物正在开发中。

从罕见到常见疾病



RNA疗法在治疗罕见疾病,尤其是神经和肝脏疾病方面取得了很大的成功。21种处于后期临床开发的RNA治疗药物中,有18种获得了孤儿药资格认定。


▲ 已经上市和正在申请上市的RNA疗法
(图片来源:Nature Reviews Drug Discovery)


▲ 处于后期临床开发的RNA疗法
(图片来源:Nature Reviews Drug Discovery)


迄今为止,商业上最成功的药物是反义寡核苷酸疗法(ASO)nusinersen(Spinraza,Biogen/Ionis),用于治疗脊髓性肌萎缩症(SMA),截至2019年底,其销售额为47亿美元。另外,目前批准的两种siRNA药物patisiran (Onpattro,Alnylam)和givosiran(Givlaari;Alnylam),都靶向肝脏的mRNA,分别用于治疗遗传性甲状腺素转运蛋白淀粉样变性(hATTR)和急性肝卟啉症(AHP)。Patisiran在2019年上市的第一年销售额已超过1.5亿美元,预计到2020年将翻一番。


▲批准上市的RNA疗法的销售收入,*为2020年预期收入
(图片来源:Nature Reviews Drug Discovery)


目前,寡核苷酸疗法在肌肉疾病中的前景尚不清晰。迄今为止,eteplirsen(Exondys 51;Sarepta)和golodirsen(Vyondys 53;Sarepta)治疗杜氏肌营养不良症(DMD)患者可改善肌肉功能的证据仍不充分,并且这类疗法有可能被在研基因疗法超越。


尽管如此,eteplirsen在商业上还是成功的,截至2019年底,其销售额已累计8.4亿美元;并且,治疗肌肉疾病的寡核苷酸药物仍获得了大量投资。在未来,寡核苷酸可能会以抗体偶联物(正在由Avidity Biosciences 和Dyne Therapeutics开发)或肽偶联物( 正在由PepGen开发)的形式表现出更好的肌肉吸收能力。


RNA疗法也被用于治疗心血管疾病。靶向PCSK9的siRNA药物inclisiran在三项3期临床试验中都达到了的所有主要和次要终点,且安全性良好;并且在经过一年两次的皮下注射后,与PCSK9单抗alirocumab(Praluent; Regeneron/Sanofi) 和evolocumab (Repatha; Amgen) 降低LDL-C的疗效相当。


此外,一种靶向LPA mRNA的反义寡核苷酸药物TQJ230(AKCEA-APO(a)-LRx),在近期公布的一项II期临床试验中,每周注射20 mg或每4周注射60mg后,超过90%的患者脂蛋白(a)的浓度低于50 mg/ dl(心脏病风险增加的一个阈值)。


值得注意的是,在2019年,诺华公司于2月份耗资1.5亿美元从Akcea Therapeutics公司获得一款反义寡核苷酸(ASO)疗法TQJ230,成为诺华心血管研发管线中的重要产品之一。11月,诺华又以97亿美元收购了siRNA药物inclisiran的开发商The Medicines Company。


此外,诺华还在2019年启动了TQJ230的大规模3期临床试验。2020年4月7日,据中国国家药监局药品审评中心(CDE)网站显示,TQJ230在中国获批一项临床研究,适应症为降低心血管风险。


基于RNA技术应对新冠肺炎



值得一提的是,在此次COVID-19全球大流行中,基于mRNA技术的新冠疫苗展现了强大的潜力,成为进入临床研究的新冠疫苗的阵容,另外,还在多项基于该技术的COVID-19候选疫苗正在研制中。

  • 由Moderna公司开发的mRNA疫苗(mRNA-1273)率先进入1期临床,目前已经向美国FDA提交2期临床研究的IND申请。


  • 辉瑞和BioNtech合作开发的BNT162,4月22日,德国监管机构主管机构Paul-Ehrlich-Institut已批准BNT162疫苗计划,以开展1/2期临床试验。此前,BioNTech还与我国复星医药达成了许可协议,复星医药获BioNTech许可在中国独家开发和商业化基于其mRNA技术平台研发的针对COVID-19的疫苗产品。


  • 2020年1月31日,mRNA技术领域的领先公司CureVac宣布将与流行病防范创新联盟(CEPI)合作开发一种新冠疫苗,CEPI承诺提供高达830万美元的额外初始资金,利用CureVac的领先mRNA技术技术和GMP认证的生产设施,加速开发、制造和临床测试。根据该公司3月份发布的消息,表示能在“几个月内”研发一种基于mRNA的新冠疫苗,计划在夏季开始临床试验,并已经确定了两个研究中心。


  • 3月27日,赛诺菲(Sanofi)全球疫苗业务部门赛诺菲巴斯德(Sanofi Pasteur)和致力于开发mRNA治疗且开发了首款吸入式mRNA疗法的生物公司Translate Bio宣布进一步合作,开发一种新的 COVID-19 mRNA疫苗。


  • 国内新锐的新药研发企业本导基因也在疫情发生后不久(2月9日)宣布,积极投入疫苗研发。据该公司创始人,上海交通大学蔡宇伽教授透露,针对传统减毒或灭活疫苗研发和生产周期长、成功率低、安全风险高的缺点,他领衔的交大团队结合人工智能预测抗原肽和核心Virus-like particle (VLP) mRNA递送技术,希望研发出针对冠状病毒有效预防的VLP mRNA疫苗。该平台技术有望大幅提高疫苗研发的成功率、缩减开发周期,有巨大的临床应用价值。


除了基于mRNA技术的新冠疫苗,还有企业在阐释探索RNAi疗法用于针对新冠病毒的治疗。2020年3月5日,Vir公司和Alnylam宣布扩大其现有合作范围,包括开发和商业化靶向SARS-CoV-2的RNAi疗法。两家公司将利用Alnylam在肺部输送新型siRNA偶联物的最新进展,以及Vir公司的传染病专业知识和已建立的能力,开发出一种或多种治疗SARS-CoV-2以及其它潜在的冠状病毒的RNAi疗法。


这项合作将专注于靶向冠状病毒RNA高度保守区域的siRNA的开发。Alnylam公司已经设计并合成了350多种靶向SARS-CoV和SARS-CoV-2基因组的siRNA,并在体外效能分析中进行筛选。4月2日,双方宣布扩大其现有的广泛多靶点合作,以开发和商业化RNAi治疗传染病(包括新冠病毒)。这一扩展包括针对SARS-CoV-2宿主的3个额外靶点,ACE2和TMPRSS2,它们都被认为是病毒进入的关键,另外有可能从Vir的功能基因组学工作中产生一个额外的宿主靶点。


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结语


RNA疗法领域已经取得了一定的成功,多种寡核苷酸药物已获批准,还有多个候选疗法正处于3期临床试验中,主要用于基因定义明确的罕见病。目前,大量投向RNA疗法领域的投资可能会促成该领域的进一步临床突破,使得该疗法能跨越更多种类型,并能有用于更多疾病领域的药物获批。


主要参考资料:

https://www.nature.com/articles/d41573-020-00078-0


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