圣诺制药的新型双重靶点RNAi疗法取得积极临床结果，RNAi疗法发展驶入快车道丨医麦猛爆料

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2020年1月16日，我国知名主持人赵忠祥先生因病在京去世，享年78岁。据悉，罪魁祸首就是鳞状细胞癌。近日，专注于发现和开发RNAi疗法的圣诺制药宣布，在鳞状细胞癌上取得重大进展！

2020年4月12日/医麦客新闻 eMedClub News/--领先的生物制药公司圣诺制药（Sirnaomics Inc.），昨日宣布在其RNAi候选产品STP705正在进行的一项 II 期临床试验的中期分析中取得了积极顶线结果，该试验评估了STP705对非黑色素瘤皮肤癌（NMSC），尤其是对原位鳞状细胞癌 （isSCC）的治疗作用。

在对前三个队列的分析中，显示大部分患者在接受STP705治疗后，实现了原位鳞状细胞癌 （isSCC）在组织学上完全清除，达到了研究的主要终点。

试验达到主要终点

STP705是圣诺制药的主要候选产品，由分别靶向TGF-β1和COX-2 的两种mRNA组成siRNA寡核苷酸，采用组氨酸-赖氨酸共聚多肽(HKP)作为导入系统(辅料)，制备成纳米颗粒制剂。

2018年12月20日，美国FDA批准了其 II 期临床研究，评估治疗原位鳞状细胞癌、非黑色素瘤皮肤癌(NMSC)的可行性。该II期临床试验（NCT04293679）是一项开放标签，剂量递增研究。旨在评估在原位鳞状细胞癌 （isSCC）患者病灶内注射不同剂量的STP705的安全性和耐受性。

该实验由5个剂量递增队列组成，剂量水平分别为10、20、30、60和120μg，每个队列五名患者，总共25名患者参与该实验。受试者每周接受一次STP705，最多给药6周。

本次公布的中期分析是基于STP705剂量水平分别为10μg、20μg、30μg的前三个队列，数据截止于2020年3月2日。该实验的主要终点是患者的isSCC病变的完整组织学清除率。

根据对前三个队列的分析，其中66%（10/15）达到了完全的组织学清除率。在10μg和20μg的队列中，各有三名患者（60％，3/5）达到了完全的病灶组织学清除；在30μg的队列中，四名患者（80.0％，4/5）达到了完全病灶的组织学清除。

STP705在关键的次要安全性指标方面显示出令人鼓舞的结果：研究中没有与治疗相关的不良事件，也没有严重的不良事件报告。尤其重要的是，在治疗组中没有明显的皮肤反应。目前正在对另外两个高水平剂量的队列进行进一步研究。

▲ Patrick Lu博士（图片来源：sirnaomics）

圣诺制药的总裁兼首席执行官Patrick Lu博士表示：“非常高兴地宣布我们第一项临床肿瘤学研究的中期分析结果，这标志着一个重要的里程碑。大部分患者的主要终点的达到证明了RNAi疗法在肿瘤学中的潜力，还展现了多肽纳米颗粒用于siRNA疗法的潜在安全性和有效性。此外，也进一步证实了TGF-β1和COX-2是重要的癌症药物靶点，以及我们新型RNAi癌症疗法的双重靶点策略。这些结果坚定的证明了我们在RNAi癌症疗法领域中处在前沿的领导地位。”

此外，美国FDA和中国NMPA批准了多个STP705的IND申请，包括胆管癌，非黑素瘤皮肤癌和肥厚性瘢痕。此外，STP705还获得了用于治疗胆管癌和原发性硬化性胆管炎的孤儿药称号。

RNA疗法发展驶入快车道

RNA疗法是指基于RNA的靶向治疗手段，药物最终的靶点通常是特定的RNA序列，或者药物本身就是RNA分子。目前，RNA药物开发工作主要集中在四种方式：

1）用于癌症和传染病的mRNA疫苗；

2）体外转录(IVT)mRNA以替代或补充蛋白质；

3）反义RNA，或通过miRNA和siRNA的RNA干扰(RNAi)，以部分或完全关闭基因表达；

4）RNA适体(aptamer)或称“化学抗体”，其与特定分子靶标结合并且可以充当药物载体以将小分子化学治疗剂、siRNA、miRNA或纳米颗粒递送到靶组织中。

事实上，RNA疗法是一个很广阔的领域，有着多种不同的方法。根据方法的不同，例如可以使用mRNA、反义RNA、小干扰RNA（siRNA）、小激活RNA（saRNA）来靶向一个特异的蛋白，或者使用miRNA来靶向一系列蛋白。

RNA疗法领域目前占主导地位的是RNAi技术与mRNA技术。通俗的来讲，RNAi技术主要是敲除掉我们不希望其表达的蛋白从而达到治疗目的，而mRNA技术则与之相反，理论上mRNA具有合成“任意一种蛋白”的潜力，利用它可以将细胞中的蛋白质制造引擎转变为“药物工厂”，对治疗各种疾病具有很大的希望。

由于这些技术有望治疗包括癌症、糖尿病、艾滋病、肺结核、以及特定的心血管疾病，许多公司对这些技术展现出了兴趣，也带来了多款获批的药物，验证了其市场潜力。一系列的合作、融资事件及研究进展预示着RNA疗法已进入快速发展的轨道，并即将为各种适应症带来全新治疗方法。

各大药企布局RNAi

在过去的两年内，Alnylam公司的两款RNAi疗法药物Onpattro （patisiran）、Givlaari（givosiran）接连获得FDA批准上市以来，点燃了RNAi的热潮，越来越多的制药公司看到其潜在的价值，纷纷落子布局，其中不乏诺华、罗氏等制药巨头。

诺华

2019年11月24日，Novartis（诺华）公司宣布，以97亿美元收购The Medicines Company。The Medicines Company的产品候选人inclisiran，是该公司与Alnylam联合开发的降低低密度脂蛋白-胆固醇（LDL-C）的创新RNAi疗法，是一种siRNA-GalNAc形式的长效RNAi药物。

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罗氏

2019年10月31日，罗氏（Roche）宣布与与Dicerna制药公司签署了一项基于后者专有的GalXC™RNAi技术平台的研究合作和许可协议，开发和商业化基于该平台的候选产品DCR-HBVS。根据协议，罗氏将获得新型RNAi疗法DCR-HBVS的全球许可，而Dicerna获得2亿美元的预付款，若实现特定的开发、监管和商业里程碑，可能有资格获得最多14.7亿美元的额外资金。

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再生元

2019年4月，赛诺菲（Sanofi）与Alnylam结束合作，与此同时再生元(Regeneron)立即与Alnylam签署了高达8亿美元的合作协议，发现专门治疗眼部和中枢神经系统疾病(CNS)的RNAi药物。

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Alexion

2018年10月，Alexion Pharmaceuticals和Dicerna Pharmaceuticals宣布合作开发RNA干扰（RNAi）疗法，用于治疗补体介导的疾病。RNAi疗法能阻断补体通路因子的产生，有望抑制会导致许多疾病的不受控制的补体激活。

礼来

2018年10月，礼来公司与Dicerna Pharmaceuticals宣布达成全球许可和研发合作，重点关注心脏代谢疾病、神经退行性疾病和疼痛领域潜在新药的发现、开发和推广，该合作计划超过10个靶标。根据协议条款，Dicerna将获得1亿美元的预付款，以及1亿美元的股权投资。Dicerna将有资格获得高达3.5亿美元的开发和推广里程碑付款，以及产品销售分成。

强生

2018年10月，Johnson & Johnson（强生）旗下杨森制药公司与Arrowhead签订了一份有关RNAi疗法在研乙肝新药 ARO-HBV 的开发和商业化合作协议，这笔交易的潜在价值将超过37亿美元。

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结语

日前，Alnylam又传来已经完成了其研究性RNAi治疗药物Lumasiran在美国和欧盟的上市申请提交工作，我们似乎可以预见到第三款商业化RNAi疗法的到来。

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在各大药企和研发机构的努力之下，我们或许将迎来RNAi疗法的春天，未来，让我们拭目以待！

参考资料：

1.https://www.prnewswire.com/news-releases/sirnaomics-announces-positive-topline-results-from-interim-analysis-of-ongoing-phase-ii-clinical-trial-evaluating-stp705-in-cutaneous-squamous-cell-carcinoma-in-situ-isscc-301037929.html

2.https://sirnaomics.com/

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