“现货”CD19 CAR-T公布积极数据，队列缓解率高达50%，安全性问题仍然是第一关键丨医麦猛爆料
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CTX110是一款同种异体，靶向CD19的，经过CRISPR/Cas9基因编辑的CAR-T细胞候选产品，正在被开发用于治疗CD19+ B细胞恶性肿瘤。
临床试验数据
CTX110的I期试验，CARBON，是一项开放性、多中心研究，旨在评估CTX110用于既往已接受过至少两种疗法的复发或难治性非霍奇金淋巴瘤成年患者的安全性和有效性。截至2020年9月28日，已有12名患者入组并接受CTX110给药，其中11名患者已完成为期一个月的评估。
CARBON临床试验给出了积极的数据结果：
➤ 剂量水平3（DL3）队列的完全缓解率达50%；
➤ 早期临床结果显示CTX110的疗效和缓解率呈剂量依赖性；
➤ 剂量水平1-3（DL1；DL2；DL3）具有可接受的安全性特征
▲ 图片来源：biospace
然而，接受高剂量水平4（DL4）的患者在CTX110给药后第52天死亡。这名患者在第5天出现2级CRS，5天后恢复，并在第25天达到PET/CT评估的完全缓解。随后，该患者因发热性中性粒细胞减少住院，之后症状不断恶化并且需要插管。
最初，该患者使用类固醇、阿那白滞素和鞘内化疗治疗免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS），但并无改善。之后发现该患者出现人类疱疹病毒6型（HHV-6）和HHV-6脑炎再激活，给予其抗病毒治疗。最终治疗医师决定终止支持治疗，患者死亡。
此外，低剂量组中，有1名患者出现2级ICANS；3名患者出现2级或以下CRS，在接受Tocilizumab后治愈；其它2例严重不良事件被认为与CTX110无关。总体而言，在11名可评估的患者中，10名患者的安全性特征良好，并且试验中没有发生未经修饰供体细胞相关的移植物抗宿主病（GVHD）。
要以更严谨的态度
事实上，在今年已经有多项”现货”CAR-T临床试验中出现患者死亡的事件了，其中令人印象深刻的应该是Cellectis公司的“现货”CS1 CAR-T因为临床试验中，一名患者死于心脏骤停导致试验被FDA搁置，在当时该事件引起了广泛热议。
同种异体是一种能够降低CAR-T细胞治疗成本的开发策略，与传统CAR-T细胞不同的是，同种异体CAR-T细胞是从健康供体获得或从iPSC中衍生T细胞来源，从而摆脱CAR-T产品个性化的限制，实现一个批次多个同时治疗大批患者，乃至实现即时给药，是目前CAR-T最热门的研究方向之一。
但是今年来的几例个患者死亡事件，还是为同种异体CAR-T带来了一定的影响。
安全性问题，从CAR-T细胞诞生到现在，一直是贯穿其发展历程的重要研究目标，尤其在同种异体的CAR-T细胞上，除了共有的常见毒副作用（例如CRS和神经毒性）之外，同种异体CAR-T可能还会存在免疫排斥反应，这点也是值得注意的。
本次研究中死亡的患者接受的CAR-T细胞剂量高达600X10E6，在该剂量队列中仅有这一名患者，对于其他剂量队列的患者，该公司表示安全性特征良好，让人不得不往是否是因为剂量过高导致的原因。
总体来说，在同种异体CAR-T取得优异的有效性之下，我们并不希望安全性问题限制患者的收益。希望在接下来的研究中，这些事件都能成为研究人员的一个警钟，以更严谨更客观的开发候选产品；为整个行业的发展起到的一个警醒的作用。
关于CRISPR Therapeutics
CRISPR Therapeutics开发了3种基于CRISPR/Cas9基因编辑的同种异体CAR-T疗法，均已进入临床试验。除了用于治疗B细胞恶性肿瘤的CTX110之外，还包括：用于治疗多发性骨髓瘤的CTX120；用于表达CD70的血液系统恶性肿瘤（如淋巴瘤）和实体瘤（如RCC）的CTX130。
▲ 该公司“现货”CAR-T研发管线（图片来源：CRISPR Therapeutics）
参考资料：
★辉瑞斥资5亿继续扩大北卡罗来纳州的基因治疗工厂丨医麦猛爆料
★周剑峰教授：双靶点CAR-T临床表现良好，多靶点是CAR-T研发必然趋势