Exelixis公司引入新型抗组织因子ADC治疗癌症，计划近期向FDA递交IND丨医麦猛爆料

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2020年12月10日/医麦客新闻 eMedClub News/--Exelixis公司近日（2020年12月2日）宣布，根据与Iconic Therapeutics在2019年5月达成的协议，Exelixis公司对Iconic Therapeutic的癌症抗体药物偶联物（ADC）主导项目行使了其独家选择权，并将负责组织因子（tissue factor, TF）ADC——XB002（原名“ICON-2”）在未来的开发和商业化活动。

在2019年5月签订独家选择权和许可协议时，Exelixis支付了750万美元的预付款。本次执行选择权时，Exelixis又额外向Iconic支付了2000万美元，Zymeworks公司也将获得其中的一部分。

这款新一代TF靶向ADC——XB002的开发设计结合了Zymeworks公司专有的ZymeLink™细胞毒药物和连接子，具有改善的治疗指数（TI）和有利的安全性特征。Exelixis计划在近期向美国FDA递交XB002的新药临床试验申请（IND），预计在2021年初在无法手术的局部晚期或转移性实体瘤患者中进行XB002的1期剂量递增和扩展研究。

“XB002的加入对于Exelixis管线很重要，它可能与其他TF靶向的ADC不同，XB002也将作为我们不断扩大的生物制剂产品线中首个达到IND申报阶段的项目。”Exelixis的执行副总裁和首席科学官Peter Lamb博士说，“Iconic的XB002是极具前景的分子，也通过了严格的临床前评估，这为Exelixis在未来几周完成我们计划的IND申报奠定了基础。感谢Iconic在过去18个月中的合作，我们期待充分评估XB002在癌症患者中的潜力。”

抗组织因子（TF）分子

组织因子（TF）是人体中一种天然存在的蛋白质，在凝血级联反应中发挥重要作用。凝血级联反应是机体形成血凝块以防止失血过多的过程。TF在正常组织中的表达有限，然而，当TF过表达时，会引起炎症和血管生成（血管生长异常）。膜TF在实体瘤中经常高表达，一旦与抗体结合就会快速内化，这一特征使TF成为ADC有吸引力的靶标。

鉴于TF在基础病理学中起着关键的作用，一些生物制药公司也试图开发靶向和抑制TF过表达的治疗药物。然而，尽管TF是一个已被充分了解的靶标，但可能会对凝血级联反应产生影响，并且治疗窗口较窄，因此，开发TF靶向治疗是具有挑战性的。

而Iconic设计的ADC——XB002能够与TF结合，而不影响凝血级联反应。XB002的开发旨在提高靶向TF的ADC的治疗潜力，并改善其耐受性。

▲ XB002的凝血级联反应评估（图片来源：iconictherapeutics.com）

“Exelixis的这一决定是对Iconic研究和开发能力的认可，也是对我们旨在高效安全结合TF的专有抗TF分子平台，以及TF作为癌症ADC靶标的潜力的认可。”Iconic Therapeutics首席执行官William L. Greene医学博士说，“今年早些时候提供的临床前数据表明，XB002能够结合组织因子而不影响凝血级联反应。此外，XB002在多种实体瘤癌症模型中具有抗肿瘤作用，并且与其他TF靶向的ADC相比，耐受性得到了改善。我们很高兴看到XB002能够成为Exelixis高度重视的临床开发的一部分。”

ZymeLink™平台

“Zymeworks的技术提供了可以增强和利用Iconic的组织因子平台的属性和功能，”Iconic首席执行官William Greene博士表示。

ZymeLink平台是一组专有的细胞毒性药物和连接子，旨在创建稳定的极性ADC，用于靶向递送治疗药物，具有显著增强的暴露和耐受性，从而提高抗肿瘤效果。ZymeLink平台与单克隆和双特异性抗体兼容，旨在促进具有更宽的治疗窗口的新一代ADC的开发。

ZymeLink™平台是利用了新的蛋白质位点特异性结合技术，并包含了可定制的可切割及不可切割的连接子，可与各种小分子治疗药物结合。ZymeLink™平台可确保均质药物产品的生产，同时保持系统稳定性，并在内化后有效释放其有效载荷至靶细胞。

对于抗体，ZymeLink™平台专门设计用于：

• 赋予ADC同质性（固定药物-抗体比率或DAR）
• 保留抗体Fc效应子功能以促进免疫细胞的募集和活化
• 通过FcRn接合维持抗体药代动力

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▲ ZymeLink™平台（图片来源：Zymeworks官网）

Zymeworks总裁兼首席执行官Ali Tehrani博士表示：“我们相信这项首次ZymeLink许可协议进一步验证了我们的新型ADC技术，该技术已经在Zymeworks的ZW49的临床试验中使用。从历史上看，传统的ADC开发一直受到与毒性和疗效相关的许多挑战的困扰。我们的研究表明，ZymeLink具有显著增强暴露和耐受性的能力，拓宽了治疗窗口，并产生可能更安全，更有效的治疗候选药物。”

Zymeworks公司的执行副总裁兼首席科学官Tony Polverino博士表示：“我们很高兴看到XB002能够在Exelixis经验丰富的临床团队的支持下向临床试验迈出重要一步。这也将标志着，除我们的双特异性HER2 ADC——ZW49外，也将诞生第二个进入临床的、基于ZymeLink™的治疗药物，进一步展现了我们新型ADC平台所具有的突出的潜力。”

参考资料：

1.https://www.businesswire.com/news/home/20201202005375/en/

2.https://endpts.com/news-briefing-exelixis-pays-20m-to-in-license-a-preclinical-adc-for-the-pipeline-another-preclinical-biotech-shoots-for-a-big-ipo/

3.https://www.zymeworks.com/technology#zymelink

4.http://iconictherapeutics.com/wp-content/uploads/2020/09/EXE-10134-ADC-2020-Iconic-Therapeutics-Poster_HR.pdf

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