复盘ASH2020：聚焦BCMA CAR-T，自体、同种异体、非病毒载体、双靶点齐上阵丨医麦新观察

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2020年12月9日/医麦客新闻 eMedClub News/--2020年12月5日至8日，第62届美国血液学学会（ASH）年会于线上举行，这是每年全球血液学领域最大最全面的涵盖恶性与非恶性血液病学的国际盛会，公布和发表世界各国的最新血液学进展。

CAR-T细胞疗法作为近年来在血液肿瘤领域创新治疗策略的里程碑，一直备受行业关注。目前，全球上市的三款CAR-T治疗产品的靶点均是CD19，在部分血液肿瘤患者取得了显著的临床疗效。同时，这一市场也急需更多靶向不同目标的候选产品来惠及各类不同患者。

在全球血液肿瘤细胞疗法的主要研发靶点中，从单个明确靶点的数量上看，B细胞成熟抗原（BCMA）在CD19后位居次席，其重要特点在于它在所有多发性骨髓瘤（MM）细胞上高度表达，且不在其它正常组织中表达（除了浆细胞）。在近几年的ASCO年会上，连续成为行业瞩目的焦点，并成为众多公司和研究机构开发MM和其他血液系统恶性肿瘤免疫治疗策略的热门靶点，目前多数开发集中在治疗MM。

目前，已经有几款相应的BCMA CAR-T产品进入上市轨道。在此次ASH 2020年会上，国内外多款BCMA CAR-T细胞疗法同样吸引了众多关注。

步入上市进程的BCMA CAR-T

➤ BMS/蓝鸟——ide-cel（bb2121）

2020年4月1日，BMS/bluebird bio（蓝鸟生物）宣布已向美国FDA递交其靶向BCMA的CAR-T疗法ide-cel（bb2121）的生物制剂许可申请(BLA)，用于治疗之前至少接受过3种疗法（包括免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂和抗CD38抗体）的复发/难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）成人患者，这是首款递交上市申请的靶向BCMA的CAR-T疗法。

但在5月份时，由于对于CMC（生产工艺、杂质研究、质量研究及稳定性研究）部分的担忧，其上市申请遭拒。7月30日，BMS/bluebird bio重新提交BLA，并提供了CMC模块的更多详细信息。9月22日，FDA接受了这一BLA申请并同时授予ide-cel优先审评资格，PDUFA目标日期定为2021年3月27日。

但是，bb2121在欧洲的上市相对来说较顺利，欧洲药品管理局（EMA）已于2020年5月20日受理bb2121的上市许可申请（MAA）， 并确认了MAA的完整性，已开始集中审查程序。

在此次ASH2020年会上，公布了bb2121多项临床研究的更新数据，包括1期CRB-401研究和关键性注册性KarMMa研究。

CRB-401

在1期CRB-401研究中，对62例经过了多种预治疗方案的R/R MM患者进行ide-cel治疗。主要终点是安全性，次要终点和探索性终点包括有效率、PFS、OS和微小残留病灶（MRD）。

在这项研究中，62例接受ide-cel治疗的患者总缓解率（ORR）为76％，其中24例（39％）达到完全缓解（CR）。中位缓解持续时间（mDoR）为10.3个月，中位无进展生存期（PFS）为8.8个月，中位总生存期（OS）为34.2个月，中位随访时间为14.7个月。

安全性与之前报道的CRB-401结果保持一致。最常见的不良事件（AEs）是中性粒细胞减少症（92％），细胞因子释放综合征（CRS; 76％），贫血（76％）和血小板减少症（74％）。最常见的3/4级AE是中性粒细胞减少症（89％），白细胞减少症（61％），贫血（57％）和血小板减少症（57％）。大多数CRS事件为1级或2级，4名患者（7％）患者出现3级CRS，没有报告4级或5级CRS事件。27例患者出现神经毒性(NT)，主要为1/2级，出现1例3级，1例4级。

此次汇报的主讲人，来自梅奥诊所的Yi Lin教授表示：“CRB-401研究继续证明了ide-cel为高度预治疗过的R/R MM患者提供深度和持久应答的潜力。同时，这一长期数据反映了难以治疗的患者有意义的mDoR，进一步强调了ide-cel对于有显著未满足的治疗需求的患者作为一种潜在的创新治疗方法的重要性。”

▲ 图片来源：ASH2020

KarMMa

在关键的2期KarMMa研究中，ide-cel对既往接受过3项治疗的R/R MM患者患者表现出深度和持久的反应。一项亚组分析，评估了预后不良的患者中（包括髓外疾病，高细胞遗传学风险和高肿瘤负荷的患者）使用靶剂量为150 ~ 450×10⁶的CAR阳性T细胞治疗的结果。

在对128名患者的分析中，ide-cel在大多数亚组（包括高风险的亚群）中均显示出深度而持久的反应。大部分高危亚组的ORR和CR分别≥65%和≥20%。另外，在大多数高危亚组中，中位DoR为>9.2个月，中位PFS为>7.5个月。（摘要3234）

另外，进行了单独的亚组分析以评估老年患者使用ide-cel治疗的结果（摘要1367）。MM最常见于老年人群，诊断时的中位年龄为69岁。高龄已被证明对预后有负面影响，并限制治疗选择。

KarMMa研究里128名接受ide-cel治疗的患者中，年龄≥65岁的患者有45例（35％），年龄≥70岁的患者有20例（16％）。在所有目标剂量水平上，两个年龄组的缓解率相当，并且与总的ide-cel治疗人群一致，ORR为84%至90%，CR为31%至35%。

同样，两个年龄组应答者的mDoR（≥65岁患者为10.7个月，≥70岁患者为11.0个月）与ide-cel治疗人群总体mDoR相似。≥65岁的患者的中位PFS为8.6个月，≥70岁的患者的中位PFS为10.2个月此外，未观察到新的安全信号。

KarMMa研究中还分析了ide-cel治疗对R/R MM患者健康相关生活质量(HRQoL)措施的影响，ide-cel与临床有意义的生活质量获益相关，但不影响任何HRQoL范围（摘要437）。从基线到第3个月至第15个月，患者在大部分功能和症状评分上都表现出具有临床意义的改善，在整个随访期间不同亚量表的不同时间点都达到了统计学意义。

bb21217——CRB-402

bb21217是蓝鸟和BMS共同开发的第二代靶向BCMA的CAR-T疗法，是在bb2121基础上开发的产品，使用了ide-cel 的CAR分子，但另外结合使用了一种PI3K抑制剂（ bb007），以富集“记忆样T细胞”，从而增加CAR - T细胞的体内持久性。bb21217在临床前研究中已经表现出改善的抗肿瘤活性。

此次ASH会议公布了bb21217正在进行的1期研究（CRB-402）的最新安全性和有效性结果（摘要130）。截至2020年9月1日截止日期，使用bb21217治疗了69位R/R MM患者，更新的结果包括生产工艺变更后的新数据，ORR为68% ，sCR/CR为 29%。该研究已完成入组，随着数据的不断成熟和对第二阶段推荐剂量（RP2D）的反应持久性的评估，随访工作正在进行中。

➤ 杨森/南京传奇——cilta-cel

南京传奇公司最早和杨森（Janssen）公司合作开发的携带两个靶向BCMA的抗体蛋白域的CAR-T疗法Ciltacabtagene autoleucel (cilta-cel; JNJ-68284528; LCAR-B38M)，是首个获得FDA批准临床试验的中国自主研发的细胞疗法。目前，cilta-cel已经获得FDA授予的突破性疗法和孤儿药称号，以及欧洲药品管理局授予的孤儿药和优先药物（PRIME）称号。

根据此前的消息披露，该疗法预计2020年下半年向美国FDA提交生物制剂许可申请（BLA）， 也将向欧洲药品管理局（EMA）提交上市许可申请（MAA），用于治疗R/R MM患者。

在中国的1期LEGEND-2 研究中，LCAR-B38M对患有R/R MM的患者产生了深度，持久的反应，并具有可控的安全性。1b/2期 CARTITUDE-1研究进一步在美国的该患者人群中评估了这款CAR-T疗法。在此次ASH年会上，杨森公布了这项名为CARTITUDE-1的1b/2期临床试验的最新结果，该研究包括大量预先进行过治疗的R/R MM患者，所评估的患者之前已经接受了约6种（中位数）治疗方案。

结果显示，Cilta-cel持续表现出高达97%的ORR，而且随着时间的推移，患者的缓解程度进一步加深，67%的患者达到严格的完全缓解。在中位随访时间为12.4个月时，患者的mDOR和PFS均尚未达到。

首次反应的中位时间为1个月，在低剂量CAR-T细胞时观察到反应，并且72% (n=70)的患者持续有反应。此外，93%可以评估的患者（n=53）达到微小残留病灶（MRD）阴性标准。77%达到12个月的PFS， 89%达到12个月的OS。

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非病毒载体BCMA CAR-T

P-BCMA-101是Poseida Therapeutics公司一款基于piggyBac转座子系统的、靶向BCMA的自体CAR-T细胞。其1期剂量递增试验最初包括5个队列，使用标准质粒工艺创建候选产品。这项试验在2020年扩大到包括使用一种新的纳米质粒制造工艺的队列。纳米质粒技术可以减少质粒主链的尺寸，提高制造过程中的换位效率，并提高最终CAR-T产品的性能。

根据提交在ASH2020的1/2期研究的摘要显示，截止2020年6月30日，共有43名R/R MM患者接受了P-BCMA-101治疗。数据显示，仅有17%的患者经历了CRS，只有一例患者的CRS等级为3级；仅有1例可能的神经毒性。在初始剂量增加期间，单次给药治疗的可评估患者（n=34）的ORR为57%。

由于没有明确的剂量缓解曲线，表明患者在较低剂量下仍然拥有较好的缓解。因此该公司采用了制造工艺改良后的P-BCMA-101对4名患者进行了利妥昔单抗，来那度胺和CAR-T单次给药循环治疗，结果显示ORR为100％（n=4），数据截止时患者仍然获得缓解。

通用BCMA CAR-T

ALLO-715是Allogene 公司靶向BCMA的AlloCAR T疗法，是治疗MM和其他BCMA阳性癌症的潜在疗法。它利用Cellectis的TALEN基因编辑技术特异性破坏T细胞受体α链和CD52基因座，修饰过的细胞具有较低的TCR介导的移植物抗宿主病风险和对CD52抗体alemtuzumab（清除淋巴细胞）的抗性。2019年6月，美国FDA已批准ALLO-715用于R/R MM患者的IND申请。

在此次ASH 2020年会上，该公司公布了ALLO-715在R/R MM中的1期UNIVERSAL研究积极的初步结果。这项研究利用Allogene公司的抗CD52单克隆抗体ALLO-647作为其差异化淋巴清除方案的一部分。

截止到2020年10月30日，共纳入35名患者，其中31名患者可评估安全性，26名患者可评估有效性。这些R/R MM患者此前接受过5种（中位数）左右的预先治疗。数据截止时，疗效的总体中位随访时间为3.2个月，9名接受DL3剂量（剂量水平320M cells）或DL4剂量（细胞剂量480M cells）治疗的患者中有6名仍有反应。DL3剂量+FCA淋巴清除的队列有最长的反应持续时间（6个月）。

• FCA: Fludarabine 90 mg/m2, Cyclophosphamide 900 mg/m2, and ALLO-647 from 39 to 90mg divided over three days; 

• CA: Cyclophosphamide 900 mg/m2 and ALLO-647 39mg divided over three days.

▲ 图片来源：Allogene 公司官网

此外，Allogene 公司还在此次ASH年会上发表了支持ALLO-605的临床前数据，ALLO-605是首个抗BCMA TurboCAR™ T 细胞疗法。

Allogene开发了TurboCAR技术，以进一步增强细胞疗法的效力。这项技术可以选择性地将不依赖配体的细胞因子信号转导到CAR-T细胞中。TurboCAR具有增强AlloCAR T细胞增殖和克服T细胞衰竭的潜力。临床前研究的结果表明，ALLO-605在骨髓瘤动物模型中显示出增强的细胞因子分泌、多功能性、体外连续杀伤活性以及肿瘤根除作用。

国内更多候选产品势不可挡

➤ 亘喜生物—BCMA/CD19双靶点CAR-T

亘喜生物基于FasTCAR平台技术开发了首创的BCMA/CD19 双靶向CAR-T细胞疗法GC012F，以治疗R/R MM患者，此次ASH2020年会上，该公司发布了一项由研究者发起、以评估GC012F的安全性和有效性的1期临床试验结果。

截止到2020年7月17日，该研究的三个剂量组共计入组16例患者，早期总响应率(ORR)高达93.7%，所有响应均达到或超出VGPR，显示出快速、深入，且持久的响应特点。接受最高剂量水平治疗的6例患者 (n=6) 均达到MRD阴性sCR，并且在数据截止时进行的六个月里程碑分析表明，其中4例患者（n=4）始终保持MRD阴性sCR状态。另外，GC012F的安全性可控。

➤ 科济生物—CT053

CT053是由科济生物自主研发的一款BCMA CAR-T细胞疗法，近日也在中国被纳入突破性疗法品种，其构建体利用全人抗BCMA单链抗体域，推测可以降低免疫原性并提高安全性。CT053 被认为可以识别、结合和清除表达BCMA的多发性骨髓瘤细胞。

科济生物在会上发布了CT053正在进行的全球临床研究的最新安全性和有效性结果，包括2篇口头报告和1篇壁报交流。三项研究共涵盖58名R/R MM患者，结果显示出良好的耐受性、并且在经历了多线治疗失败的患者中观察到了显著和持久的缓解，有望成为治疗R/R MM患者的突破性产品。

参考资料：

1.https://news.bms.com/news/corporate-financial/2020/Bristol-Myers-Squibb-and-bluebird-bio-Present-Data-Highlighting-Anti-BCMA-CAR-T-Cell-Therapy-Ide-cel-in-Relapsed-and-Refractory-Multiple-Myeloma-at-ASH-2020/default.aspx

2.https://www.fiercebiotech.com/biotech/j-j-legend-s-anti-bcma-car-t-keeps-it-consistent-phase-2-as-fda-filing-looms

3.https://www.janssen.com/early-deep-durable-responses-ciltacabtagene-autoleucel-cilta-cel-observed-phase-1b2-cartitude-1

4.https://ash.confex.com/ash/2020/webprogram/Paper142695.html

5.https://investors.poseida.com/news-releases/news-release-details/poseida-therapeutics-provides-update-phase-1-trial-p-bcma-101

6.https://ir.allogene.com/news-releases/news-release-details/allogene-therapeutics-reports-positive-initial-results-phase-1

7.https://www.biospace.com/article/releases/allogene-therapeutics-presents-preclinical-findings-supporting-allo-605-the-first-anti-bcma-turbocar-t-cell-therapy-at-the-62nd-meeting-of-the-american-society-of-hematology/

8.https://ash.confex.com/ash/2020/webprogram/Paper138614.html

9.亘喜生物

10.科济生物

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