聚焦BCMA靶点：中国迎来首个​“突破性疗法”，美欧纷纷支持其获批上市丨医麦新观察

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2020年8月6日/医麦客新闻 eMedClub News/--8月5日，据CDE官网显示，南京传奇生物自主研发的LCAR-B38M CAR-T细胞自体回输制剂（简称：LCAR-B38M细胞制剂）拟被纳入突破性疗法。

这是今年7月8日国家药监局发布《突破性治疗药物审评工作程序（试行）》文件后，中国拟纳入的首个突破性疗法。根据上述文件规定，药审中心对拟纳入突破性治疗药物程序的品种具体信息和理由予以公示后，公示5日内无异议的即纳入突破性治疗药物程序。

▲图片来源：国家药监局官网

多项国际认定奠定国内CAR-T研发领衔地位

2017年12月，传奇生物与强生旗下杨森（Janssen）达成全球合作和许可协议，双方共同开发和商业化这款靶向BCMA的CAR-T疗法，LCAR-B38M又名JNJ-4528；在大中华区，传奇生物有70%权利、杨森有30%权利；大中华区以外，双方各50%权利。根据协议，杨森支付3.5亿美元首付款及后续里程碑付款，创下当时中国药企对外专利授权首付款最大金额记录及合作最优条件。之后，这款CAR-T疗法已先后在国际上获得多项认定，用于治疗复发/难治性多发性骨髓瘤（r/r MM）患者。

LCAR-B38M（JNJ-4528）获国内外认可概况：

• 2017年12月，获国家药品监督管理局（原国家食品药品监督管理总局）受理IND，2018年3月13日获得批准，是国内首个获CDE正式受理并批准临床试验的CAR-T疗法；

• 2018年，获得美国FDA的IND批准，是首个获得FDA批准临床试验的中国自主研发的细胞疗法；

• 2019年2月，获美国FDA授予孤儿药资格；

• 2019年4月3日，获得欧洲药品管理局（ EMA）优先药物（PRIME）资格认定，是中国首个获得EMA优先药物认定资格认证的CAR-T产品；

• 2019年12月7日，获得美国FDA突破性疗法认定（BTD）；

LCAR-B38M（JNJ-4528）是一种结构新颖的CAR-T细胞疗法，含有4-1BB共刺激结构域和两个靶向BCMA的抗体蛋白域，旨在增加抗体亲和力。其国内外临床研究目前都在顺利推进，预计2020年下半年将向美国FDA提交生物制剂许可申请（BLA）， 也将向欧洲药品管理局（EMA）提交上市许可申请（MAA），用于治疗r/r MM患者。

而这也是基于其积极的临床试验数据，根据其在今年5月ASCO 2020会议上提交的治疗r/r MM患者的CARTITUDE-1研究Ⅰb/Ⅱ期临床试验最新数据摘要，结果显示，中位随访时间11.5个月时，总缓解率不变（ORR：100%），完全缓解率（CR）由5个月前在ASH 2019年会上公布的的69%提高至86％，29例患者中，有22例无进展生存。

此外，LCAR-B38M（JNJ-4528）在美国的Ⅱ期临床试验已入组完成，同时Ⅲ期临床研究也已启动，加之各种国际资格认定的授予，全面加速了该产品在全球的上市进程。而与国际知名药企杨森的合作，有望借助其分销渠道，将产品销往更多海外市场，惠及更多病患。

同时，基于强大的研发能力，传奇生物研发管线中还有多款血液瘤及实体瘤产品处于临床前到早期临床阶段。而金斯瑞（传奇生物母公司）也正在逐渐搭建一张足以支撑其规模变现的商业化网络，未来变现能力不容小觑。

为支持管线研发和未来商业化布局，今年以来，金斯瑞也正积极的募集资金，先后出售传奇开曼股份以融资1.5亿美元以及拆分传奇生物成功赴美登陆纳斯达克。值得一提的是，传奇生物赴美上市IPO首日暴涨近61%，募资4.232亿美金，创造了2020年开年至当时美股生物技术板块规模最大的IPO。

▲ 传奇生物研发管线（图片来源：legendbiotech）

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BCMA CAR-T赛道

CAR-T治疗已经血液恶性肿瘤治疗中取得了长期的临床疗效和成功的商业转化，目前已经有3款针对不同血液肿瘤的CAR-T治疗产品获美国FDA批准上市，但它们均靶向CD19，它是治疗B细胞血液癌症的首要靶点。 

根据2020年Nature Reviews Drug Discovery上发表的最新数据，在血液癌症方面，最热门的靶点仍然是CD19，但是该靶点赛道的竞争已趋近饱和，并且该靶点自身的局限性以及单个靶点不可能满足现存所有肿瘤患者的治疗需求的现状，使得进一步的开发显得尤为重要。

BCMA（B细胞成熟抗原）是一种跨膜糖蛋白，它属于肿瘤坏死因子（TNF）受体超家族，又被称为TNFRSF17或CD269，是成熟B细胞表面的重要标志物之一，其与BAFF-R和TACI联合作用，共同影响B细胞的增殖和存活。这一蛋白的重要特点是它在所有多发性骨髓瘤（MM）细胞上高度表达，而且它不在其它正常组织中表达（除了浆细胞），在近几年的ASCO年会上连续成为行业瞩目的焦点。

从单个明确靶点的数量上看，BCMA在CD19后位居次席，全球共有65款针对该靶点的在研细胞疗法，57款是CAR-T细胞。BCMA已经成为众多公司和研究机构开发MM和其他血液系统恶性肿瘤的免疫治疗策略的热门靶点，目前多数开发集中在治疗MM。

▲ 血液肿瘤细胞疗法的主要靶点

（图片来源：Nature Reviews Drug Discovery）

今年3月，BMS/蓝鸟生物向美国FDA递交了其BCMA CAR-T疗法idecabtagene vicleucel（ide-cel; bb2121）的生物制品许可申请（BLA），用于治疗成人r/r MM患者，这是首款递交上市申请的靶向BCMA的CAR-T疗法。之后，美国FDA出于对CMC（生产工艺、杂质研究、质量研究及稳定性研究）部分的担忧，拒绝了BMS/蓝鸟生物递交的关于bb2121的上市申请，但没有额外的临床或非临床数据要求。

7月29日，BMS/蓝鸟生物宣布已经再次向美国FDA提交其bb2121的BLA，在2020年3月提交原始BLA之后，该提交文件提供了有关CMC模块的更多详细信息，以解决FDA在2020年5月提出的要求。

而bb2121在欧洲的上市相对来说较顺利，欧洲药品管理局（EMA）已于5月20日受理bb2121的上市许可申请（MAA）， 并确认了MAA的完整性，已开始集中审查程序。

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bb2121也已获得美国FDA 授予的突破性疗法认定（BTD）和EMA授予的优先评审药物资格（PRIME），用于治疗r/r MM；另外，今年3月，bb2121还被EMA授予了加速评审资格，其MAA审查周期将缩短至150天。因此，它是LCAR-B38M（JNJ-4528）上市进程中最强劲的竞争的对手。

日前，金斯瑞的创始人章方良博士（英文名：Frank Zhang）接任了传奇生物首席执行官（CEO）一职，并辞去了其在金斯瑞的首席执行官的职务，以将注意力集中在传奇生物上。新闻稿中指出，这次CEO的交接不会影响JNJ-4528项目的计划，包括临床开发和监管计划。传奇生物和强生公司准备在今年年底前启动BCMA CAR-T疗法LCAR-B38M（JNJ-4528）的BLA备案，并于2021年初提交EMA备案。

章方良博士保证将保持传奇生物与强生的日常业务往来和关系。Jefferies的分析师Biren Amin对此深信不疑，尽管EMA的时间安排比原计划略有延迟。他认为：“传奇生物可能从竞争对手最近的麻烦中汲取了教训，从而有意地在多花些时间加强CMC方面的准备，以保证安全，最大程度地减少任何潜在的监管风险。”

有南京传奇领衔的国内BCMA CAR-T赛道，多家本土企业也取得了相当可观的进展，已有5款相继获批临床。

截止2019年7月，国内科济生物的BCMA-CAR-T已在中国、美国、加拿大三个国家获批临床许可，2019年8月还获得美国FDA“孤儿药”资格认定，目前已在国外开展临床试验。2020年3月17日，深圳普瑞金生物的靶向BCMA的CAR-T细胞注射液的新药临床试验申请获默示许可，拟用于治疗r/r MM。另外，南京驯鹿医疗与信达生物联合开发的BCMA CAR-T（CT103A）的在ASH 2019年会上公布的最新临床数据结果也很抢眼，客观缓解率（ORR）达100%。

美欧即将上市的BCMA靶向疗法

BCMA作为仅次于CD19而被火热布局的靶点，除了CAR-T细胞，在双特异性抗体、ADC药物领域的开发也取得了相当喜人的成绩，开发进度也同样不可小觑。

其中Amgen公司的靶向BCMA/CD3的双特异性T细胞结合器（BiTE）AMG420已获得FDA授权快速审批通道地位。其具有较长半衰期的后续资产AMG 701，较AMG 420具有更长的体内半衰期，可以将给药频率降至每周给药1次。Amgen公司基于其BiTE技术已经有一款的双特异性抗体Blincyto(blinatumomab, 靶向CD19/CD3)获批上市，用于治疗费城染色体阴性复发性/难治性前体B细胞急性淋巴细胞白血病。

推荐阅读：靶向BCMA的双抗治疗多发现骨髓瘤极具潜力，强生/杨森针对该适应症多方位布局丨医麦新观察

英国葛兰素史克（GSK）的用于治疗r/r MM患者的靶向BCMA的ADC药物belantamab mafodotin  (GSK2857916)目前正在接受美国FDA的优先审查和欧盟EMA的加速评估。并且近日，EMA人用医药产品委员会（CHMP）已发布一份积极审查意见，推荐批准belantamab mafodotin；7月中旬，美国FDA肿瘤药物咨询委员会（ODAC）以12-0的投票结果，认为belantamab mafodotin的临床益处大于其风险，支持批准该药。

如果获得批准，GSK2857916将成为首个BCMA靶向疗法。目前，GSK2857916在中国也已获批了临床。而此次传奇生物的BCMA CAR-T在国内的“突破性疗法”的纳入，也再次证明了靶向BCMA开发治疗策略的潜力，并且中国在全球范围内的该赛道上是极具竞争水平的。

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2020年8月22-23日于上海举办2020溶瘤病毒药物开发论坛（Oncolytic Virus Drug Development Forum 2020）。大会将围绕肿瘤治疗前沿技术及溶瘤病毒产品法规解读、 溶瘤病毒产业转化、溶瘤病毒项目经验分享，以及新型溶瘤病毒的发展及资本支持四个主题，专项技术深耕挖掘，为行业带来前所未有的深度技术交流及成功经验分享。

参考资料：

1.CDE官网

2.国家药品监督管理局官网

3.https://endpts.com/car-t-filing-in-sight-genscript-frank-zhang-grabs-full-control-of-legend-biotech-steps-down-from-genscript/

4.https://pipelinereview.com/index.php/2020072475395/Antibodies/GSK-receives-positive-CHMP-opinion-recommending-approval-of-belantamab-mafodotin-for-the-treatment-of-relapsed-and-refractory-multiple-myeloma.html

5.https://www.biospace.com/article/fda-advisory-committee-votes-unanimously-to-recommend-gsk-s-multiple-myeloma-drug/?keywords=GSK

6.Nature Reviews Drug Discovery：Cancer cell therapies: the clinical trial landscape

7.文中各公司官网

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