靶向BCMA的双抗治疗多发现骨髓瘤极具潜力，强生/杨森针对该适应症多方位布局丨医麦新观察
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2020年5月20日/医麦客新闻 eMedClub News/--近日，强生（Johnson & Johnson）集团旗下杨森（Janssen）制药首次公布了其靶向BCMA和CD3的双特异性抗体JNJ-7957（Teclistamab）治疗复发/难治性多发性骨髓瘤（r/r MM）患者的1期剂量递增临床研究的积极数据，结果显示，在该药所有的评估剂量范围内，安全性良好，且患者获得了持续的深度缓解。
该数据还将在本月底的ASCO线上会议上进行口头汇报。
强生/杨森治疗多发性骨髓瘤的布局
多发性骨髓瘤（MM）是仅次于非霍奇金淋巴瘤的第二大常见血液学恶性肿瘤，且无法被治愈。在这种疾病中，骨髓中克隆性浆细胞恶化且异常增生，恶性浆细胞可以取代体内正常的血细胞，导致贫血和无法控制的出血。它还会导致骨密度和强度问题，并通过降低身体的免疫反应导致感染风险增加。
近年来，尽管在化疗、蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂沙利度胺衍生物方面取得了很大的进展，但几乎所有患者最终仍会复发。因此，对新治疗方案存在着迫切需求。随着对MM的疾病生物学和治疗靶点的深入研究，一些靶向治疗手段表现出不错的治疗效果。
目前，针对MM的免疫靶向治疗已经囊括单克隆抗体、抗体偶联药物（ADC）、双特异性抗体、嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）、肿瘤疫苗等。
2015年底，FDA批准杨森公司和Genmab联合开发的靶向CD38的Darzalex（daratumumab），作为一种单药疗法，用于既往已接受至少3种疗法治疗的MM患者（四线疗法），是全球首个获批治疗MM的CD38单克隆抗体。目前已经完成了美国、欧盟、中国、日本的上市。
Darzalex自上市后以一年增加一个适应证的速度斩获了多项MM适应症，从最初的四线疗法扩大到一线疗法。到2019年9月27日，Darzalex获批了三款一线疗法组合（Darzalex-VTd、Darzalex+VMP和Darzalex -Rd），分别用于一线治疗适合与不适合使用自体干细胞移植疗法（ASCT）的新诊多MM患者，给患者提供了更多的选择。
而BCMA（B细胞成熟抗原）是成熟B细胞表面的重要标志物之一，在所有MM细胞上高度表达，并且不在其它正常组织中表达（除了浆细胞），因而也成为MM患者新型治疗策略开发中极为火热的一个靶点。
强生/杨森在这一靶点上也进行了多种策略的布局。除了BCMA/CD3双特异性抗体JNJ-7957（Teclistamab），杨森与传奇生物合作开发的靶向BCMA的CAR-T疗法（JNJ-4528，又名LCAR-B38M）也于近日在ASCO 2020会议上提交了其治疗r/r MM患者的最新临床研究数据摘要。
结果显示，中位随访时间11.5个月时，总缓解率不变（ORR：100%），完全缓解率（CR）由5个月前在ASH 2019年会上公布的的69%提高至86％，29例患者中，有22例无进展生存。
目前，JNJ-4528已获美国FDA授予孤儿药认定，获欧洲EMA优先药物认定，并于2019年12月，获FDA授予的突破性疗法认定。预计2020年下半年，将向FDA提交JNJ-4528的生物制剂许可申请（BLA）， 也将向欧洲药品管理局（EMA）提交上市许可申请（MAA），用于治疗r/r MM患者。
BCMA/CD3双抗极具潜力
针对BCMA这一靶点治疗MM的策略中，CAR-T和ADC药物都已经走在了前列，步入了上市轨道。
目前，虽然美国FDA出于对CMC（生产工艺、杂质研究、质量研究及稳定性研究）部分的担忧，拒绝了BMS/蓝鸟生物今年3月递交的BCMA CAR-T（bb2121）上市申请。但没有额外的临床或非临床数据要求，BMS也表示计划不迟于2020年7月底重新提交BLA。
去年12月，英国葛兰素史克（GSK）也已向美国FDA提交了其靶向BCMA的ADC药物belantamab mafodotin (GSK2857916)的BLA，以寻求批准用于治疗r/r MM患者。如果获得批准，GSK2857916将成为美国首个抗BCMA药物。此外，2019年8月6日，GSK2857916还在中国获批了临床（JXSL1900055）。
BMS/蓝鸟递交首个BCMA CAR-T的上市申请，国内南京传奇领衔，已有5款相继获批临床丨医麦新观察 首个靶向BCMA的ADC药物提交上市申请，多发性骨髓瘤受益于基于该靶点的CAR-T、双特异性抗体的全面开发丨医麦猛爆料
而在靶向BCMA的双异性抗体领域，目前大多处于临床开发阶段，其中Amgen公司的双特异性T细胞结合器（BiTE）AMG 420已获得FDA授权快速审批通道地位。
但越来越多的数据也都释放出一个关键信号，双特异性抗体的潜力不容小觑，去年12月的ASH年会上展示的数据就表明，双特异性抗体可避免CAR-T治疗的一些严重毒性，并且通过避免连续给药和住院治疗的需要，提供了比第一代双特异性抗体更方便的剂量，或成为CAR-T不容忽视的一个竞争对手。
因此，在靶向BCMA治疗MM患者的策略开发中，各大公司在研的几款BCMA/CD3双特异性抗体也极具吸引力。
在此次公布的1期研究中，纳入的r/r MM患者此前曾接受过蛋白酶体抑制剂（(PI）和免疫调节药物（IMiD）的治疗。
结果显示，最高剂量组（270 µg/kg）中，总缓解率（ORR）达到67%（8/12），50%（6/12）患者达到很好的部分缓解（VGPR），3名患者达到完全缓解（CR）。到数据截止时，所有剂量组中76%（16/21）得到缓解的患者仍处于持续缓解状态。
研究中最常见的不良事件（AE）（所有级别）为贫血（58％），细胞因子释放综合征（CRS）均为轻度或中度（1-2级）（56％），一般局限于首次加大剂量和全剂量，这可能支持使用加大剂量来减轻CRS。报告了一个5级AE，即肺炎引起的呼吸衰竭，但研究者认为与这种治疗无关。研究人员现在正在扩大研究范围，加大剂量，以测试可以安全使用的最大范围。
首席研究员Saad Usmani博士说：“尽管近年来MM的治疗取得了显著进展，但为复发并对现有治疗产生耐药性的患者寻找额外的治疗方案仍然至关重要。在经过大量预处理的人群中Teclistamab的初步临床结果支持对这一研究性双重靶向免疫疗法进一步研究。”
>>>> AMG 420 & AMG 701
在双特异性抗体领域，安进(Amgen)已然处在全球领先地位。而且早在2014年，FDA已经批准其基于BiTE技术的双特异性抗体Blincyto(blinatumomab, 靶向CD19/CD3)上市，用于治疗费城染色体阴性复发性/难治性前体B细胞急性淋巴细胞白血病。
在BCMA双抗领域，该公司也早有布局，拥有靶向BCMA/CD3的BiTE在研药物AMG 420，以及具有较长半衰期的后续资产AMG 701，较AMG 420具有更长的体内半衰期，可以将给药频率降至每周给药1次。
最新的数据来自2019年6月的美国临床肿瘤学会(ASCO)年会，在涉及42名患者的I期试验中，AMG 420诱导了13名患者的临床缓解，达到微小残留病灶(MRD)阴性CR的6名患者中，5名患者的治疗剂量为400ug/d。400ug/d剂量组的ORR为70%(7/10)。19名患者(45%)发生严重不良事件。试验未观察到3级或4级中枢神经毒性。治疗相关的严重不良事件包括多发性神经病和水肿。在1名患者中观察到3级CRS。
>>>> CC-93269
新基(Celgene)可谓BCMA靶向治疗领域的集大成者，手握bb2121、bb21217和JCARH125三个CAR-T，以及ADC药物CC-99712和双抗药物CC-93269。当然，现如今一切都被BMS收入囊中。
2016年，新基以6亿美元收购了瑞士EngMab公司，其中尤其引人注目的是一个潜在治疗MM的新型抗体药物EM801，也就是现在的CC-93269。CC-93269是一种基于IgG1的人T细胞接合器(engager)，具有两个BCMA结合域，以2+1形式结合BCMA和CD3。
在2019 ASH年会上，CC-93269的数据令人印象深刻。特别是，最高剂量组(10mg)似乎比许多抗BCMA CAR-T活性更高，ORR达89％，CR达44％，并且在应答后七个月或更长时间都没有进展。需要谨慎的是，这仅包含9例患者。
>>>> REGN5458
REGN5458是再生元公司基于其VelocImmune和VelociBi技术平台开发的可靶向BCMA和CD3的双特异性抗体。Veloclmmune是一种具有人源化B细胞免疫系统的新一代转基因小鼠平台，能够产生优化的全人源化抗体。VelociBi平台可产生类似于天然抗体的全长双特异性抗体，这些抗体具有全人源化抗体相似的药代动力学特性。
2019年年初，赛诺菲(Sanofi)更新了与再生元之间21.7亿美元的免疫肿瘤学协议，以4.62亿美元的价格获得了REGN5458和REGN4018的选择权，后者是一种靶向MUC16/CD3的双特异性抗体。
最新数据显示，在前7名接受REGN5458治疗的受试者中有4名获得缓解，包括1例CR，剂量仍在逐步升高，并且尚未达到剂量限制性毒性(DLT)。值得注意的是，该研究的受试者经历中位数为7种的前线治疗失败。
>>>> PF-06863135
PF-06863135 (PF-3135)是一种双特异性、人源化的单克隆抗体(mAb)，通过铰链突变技术将BCMA-和CD3-靶向臂配对在IgG2a主链上。
根据2019ASH年会上的报告，PF-06863135在经历中位11种既往治疗的17例患者中，仅1例患者获得轻微缓解。相比于上述两款双抗，效果欠佳，但这也可能是由于病情的严重程度导致的。值得注意的是，该项I期试验允许事先接受过靶向BCMA的双抗或CAR-T治疗的患者入组。总的来说，治疗耐受性良好，观察到的CRS事件为中度且剂量依赖性，更多的剂量队列正在研究中。
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结语
从许多方面来看，MM患者将受益于有如此多的BCMA靶向制剂可供选择。考虑到各自的优点和缺点，以及MM普遍存在的高复发率，可供选择的方案自然是越多越好。我们它们能顺利通过临床开发，早日造福更多的癌症患者！
参考出处：
1.https://www.biospace.com/article/releases/janssen-presents-first-data-from-phase-1-study-of-bcmaxcd3-bispecific-teclistamab-in-patients-with-heavily-pretreated-relapsed-or-refractory-multiple-myeloma/?keywords=JNJ-7957
2.https://endpts.com/jj-posts-a-solid-round-of-positive-early-data-for-their-bcma-cd3-bispecific-teclistamab-highlighting-blockbuster-expectations/
3.https://johnsonandjohnson.gcs-web.com/static-files/45018ca0-f7ac-4296-b015-599488882bd3
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