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2019年12月17日/医麦客 eMedClub/--根据英国葛兰素史克（GSK）公司官网12月16日消息，公司靶向BCMA的抗体-药物偶联物(ADC药物) belantamab mafodotin (GSK2857916)的DREAMM-2研究的全部结果已于当日发表在《 柳叶刀》子刊上。
另外，GSK确认已经向美国FDA提交了belantamab mafodotin (GSK2857916)的生物制剂许可申请（BLA），以寻求批准用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）的患者。如果获得批准，GSK2857916将成为美国首个抗BCMA药物。
GSK2857916是GSK公司的重点研发项目之一，它是将人源化抗BCMA抗体与细胞毒性剂连接在一起形成的抗体-药物偶联物(ADC药物)，通过靶向BCMA将细胞毒性剂特异性送入MM细胞中起到杀伤癌细胞的作用。2017年，GSK2857916获得了美国FDA的突破性疗法称号和欧洲药品管理局的PRIME称号。
DREAMM-2 是一项针对 GSK2857916的开放标签研究，试验纳入疾病进展的多发性骨髓瘤患者，尽管接受了目前的标准治疗，但病情仍然恶化，将其随机分配至两组，每 3 周接受一次 2.5 mg/kg 或 3.4 mg/kg belantamabmafodotin 治疗。总体而言，与 DREAMM-1 中的患者相比，DREAMM-2 中的患者具有更晚期的疾病、更差的预后和体能状态，并且具有更多的既往治疗线。今年早些时候报道的I/II DREAMM-1期试验的更新数据显示ORR为60％。此次发表的DREAMM-2研究结果与在DREAMM-1研究中相似亚组患者中观察到的结果一致。GSK2857916 单药2.5 mg/kg 治疗方案队列中，97例患者中的30例达到总体缓解（ORR 31%）。在这些缓解者中，18例患者获得了非常好的部分缓解或更好的缓解，包括3例严格意义上的完全缓解或完全缓解的患者。在6个月随访期间，未达到缓解患者的总生存期。此外，该试验中的患者接受的既往治疗线中位数是七种，对免疫调节药物和蛋白酶体抑制剂无效，对抗CD38抗体无效和/或不耐受。
安全性和耐受性曲线与之前报道的关于GSK2857916的数据一致。2.5 mg/kg组别中最常见的3级或4级不良事件是角膜病变(27%)、血小板减少(20%)和贫血(20%)。
埃默里大学Winship癌症研究所首席医学官，埃默里血液学和医学肿瘤学系主任以及DREAMM-2首席研究员Sagar Lonial博士表示：“在我的实践中，每天我都会看到患者将受益于额外的治疗选择，因为它们的疾病已经发展并且不再对可用的治疗产生反应。近年来，BCMA已成为多发性骨髓瘤研究中最有希望的靶标之一。今天从DREAMM-2发表的数据不仅加强了BCMA作为潜在可行靶标的重要性，而且还强调了belantamab mafodotin（如果获得批准）在该患者人群中作为实际治疗选择的潜力。”
以BCMA为靶点的
CAR-T、ADC、双特异性抗体全面开花
BCMA（B细胞成熟抗原）是一种跨膜糖蛋白，它属于肿瘤坏死因子（TNF）受体超家族，又被称为TNFRSF17或CD269，是成熟B细胞表面的重要标志物之一，其与BAFF-R和TACI联合作用，共同影响B细胞的增殖和存活。这一蛋白的重要特点是它在所有多发性骨髓瘤（MM）细胞上高度表达，而且它不在其它正常组织中表达（除了浆细胞），在近两年连续3届ASCO年会上成为行业瞩目的焦点。
因此，BCMA已经成为多家医药公司和研究机构开发MM和其他血液系统恶性肿瘤的免疫治疗策略的热门靶点，目前多数开发集中在治疗MM。多发性骨髓瘤（MM）是一种恶性浆细胞病，是仅次于非霍奇金淋巴瘤的第二大常见的血液系统恶性肿瘤。十多年来，来那度胺(Revlimid）、硼替佐米(Velcade)和抗CD38单克隆抗体daratumumab(达拉木单抗, Darzalex)获得了批准治疗多发性骨髓瘤。结合化疗可以使骨髓瘤在较长时间内得到缓解。但是骨髓瘤作为一种持续的、致命的癌症，几乎总是复发。多家药企都敏锐捕捉到了这一点，以BCMA为靶点的CAR-T细胞疗法、抗体偶联药物(ADC)、双特异性抗体等领域全面开花，致力于为MM患者提供治愈的策略。
CAR-T细胞疗法领域，国内外多家企业的靶向BCMA的CAR-T产品在此次ASH2019年会上都带来了最新的临床数据。其中杨森（Janssen）公司和南京传奇公司合作开发的携带两个靶向BCMA的抗体蛋白域的JNJ-4528（又名LCAR-B38M）和BMS/bluebird bio的bb2121（靶向BCMA）有望在明年递交BLA，适应症均为复发难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）。
科济生物医药的CT053目前已在中国、美国、加拿大三个国家获得IND批准， 今年8月还获得美国FDA“孤儿药”资格认定，目前已在国外开展临床试验。南京驯鹿医疗与信达生物联合开发的CT103A此次的最新临床数据结果抢眼，客观缓解率（ORR）达100%。
▲ ASH2019年会上的抗BCMA CAR-T疗法
双特异性抗体领域，Amgen公司的双特异性T细胞结合器（BiTE）AMG420已获得FDA授权快速审批通道地位。最新的数据来自今年6月的美国临床肿瘤学会(ASCO)年会，在涉及42名复发性/难治性R/RMM患者的I期试验中，AMG 420治疗的总体缓解率（ORR）为70%，中位缓解持续时间为9个月。
另外，此次ASH2019年会上，BMS、再生元(Regeneron)、辉瑞也公布了靶向BCMA的相关双特异性抗体产品在R/R MM患者中的临床试验数据。ASH2019展示的数据表明，尽管CAR-T总体的缓解率高于双特异性抗体，但这些反应率伴随着细胞因子释放综合征(CRS)的增加，并且几家CAR-T公司还报告了3级或更高的神经毒性。而双特异性抗体可避免CAR-T治疗的一些严重毒性，并且通过避免连续给药和住院治疗的需要，提供了比第一代双特异性抗体更方便的剂量。
▲ ASH2019年会上的抗BCMA 双特异性抗体
在ADC药物领域，目前还未有以BCMA为靶点的ADC药物上市，GSK2857916或将成为首个；另外，今年8月6日，GSK2857916还在中国获批了临床（JXSL1900055）。阿斯利康的新型抗BCMA的ADC药物在此次ASH2019会议上也汇报了在MM治疗中的最新进展，但目前仍处于早期研究。
从许多方面来看，MM患者将受益于有如此多的BCMA靶向制剂可供选择。考虑到各自的优点和缺点，以及MM普遍存在的高复发率，可供选择的方案自然是越多越好。我们期待belantamab mafodotin (GSK2857916)早日获得上市批准，同时也期待有越来越多更好更安全的策略来造福这类病患。
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https://www.gsk.com/en-gb/media/press-releases/pivotal-dreamm-2-study-demonstrated-a-clinically-meaningful-overall-response-rate-with-belantamab-mafodotin-gsk2857916-for-patients-with-relapsedrefractory-multiple-myeloma/https://www.evaluate.com/vantage/articles/events/conferences/ash-2019-car-t-bispecific-antibody-threat-realhttps://www.biocentury.com/bc-extra/clinical-news/2019-12-09/ash-sets-multiple-anti-bcma-opportunities-mm-patientshttps://www.onclive.com/conference-coverage/ash-2019/anti-bcma-cd3-agent-cc-93269-shows-promise-for-heavily-pretreated-myelomahttps://www.fiercebiotech.com/research/ash-amgen-s-bite-stalls-multiple-myeloma-relapse-mice-combo-bms-revlimidhttps://s21.q4cdn.com/104148044/files/doc_presentations/2019/BMY-ASH-2019.pdfhttps://investor.regeneron.com/static-files/67055c32-348a-4851-b6e6-b03c535af879https://www.evaluate.com/vantage/articles/events/conferences/ash-2019-roche-doesnt-disappoint-bispecifichttps://medcitynews.com/2019/12/bms-bluebird-myeloma-car-t-on-way-to-approval-but-others-closing-in-at-ash/?rf=1http://www.pmlive.com/pharma_news/regeneron_reveals_first_data_for_bispecific_antibody_in_multiple_myeloma_1319575https://ash.confex.com/ash/2019/webprogram/Paper121805.html
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