Kite就开发人源化双靶点CAR-T疗法达成合作，关注的BCMA靶点CAR-T已步入上市轨道丨医麦猛爆料

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2020年4月3日/医麦客新闻 eMedClub News/--今日，Gilead Sciences（吉利德科学）旗下Kite Pharma和Teneobio公司联合宣布，双方已达成一项合作和许可协议，利用Teneobio专有的人源重链抗体（UniAb）平台，合作开发新一代具有双重靶向的CAR-T疗法，用于多发性骨髓瘤。

根据协议，Kite获得了某些针对B细胞成熟抗原(BCMA)的特定抗体的独家权利，该抗体的全人源可变重链目前正在以嵌合抗原受体(CAR)的形式进行临床评估，以治疗多发性骨髓瘤患者。双方还将利用Teneobio专有的UniAb平台，合作开发针对另外四个靶点的抗体，用于治疗多发性骨髓瘤和其他癌症的CAR-T细胞疗法。

Teneobio公司将收到相应的预付款，并将有资格获得基于某些临床和监管里程碑的额外款项，以及所开发药物在未来潜在的销售额分成。

人源化CAR-T

CARs模块化设计有四个主要组件，分别是抗原结合域、铰链（Hinge）、跨膜结构域和胞内结构域，每一种组件都有其独特的功能。

传统CAR的抗原结合域是由可变重链（VH）、可变轻（VL）链及两者之间的柔性连接物（linker）形成的单链可变片段（single-chain variable fragment，scFv）。CAR就是以抗体的scFv（单链可变区）识别肿瘤抗原，触发一系列化学和生物理化过程，实现独立于主要组织相容性复合物（MHC）的T细胞活化，从而激活T细胞以杀伤肿瘤细胞。

scFv序列是CAR-T研发中的核心技术，筛选一个合适的scFv序列，时间成本和费用成本都不低，且人源化的比鼠源更高，但以“人源化”CAR-T代替“鼠源化”CAR-T可降低排斥作用，降低复发率，提高CAR-T的安全性和有效性。

将不同的重链和轻链随机组合，可以建成人源化的scFv组合抗体文库，再通过表达量、稳定性、与抗原的亲和力等指标进行筛选。目前已经有CD19，CD22，CD30，BCMA等全人源CAR-T用于临床试验。

Teneobio公司领先的人源重链抗体（UniAb）平台

与普通抗体由两条重链和两条轻链组成不同的是，Teneobio公司专有的人源化重链抗体仅由重链组成，它们的体积相对更小；使用这种较小的抗体片段，可以将表达多个CAR的转基因嵌入病毒载体中，使双靶向或多靶向CAR-T疗法成为可能，另外由于该抗体平台的人源性特点，是的其免疫原性极低。

使用Teneobio的UniAb®平台的抗BCMA CAR-T细胞疗法尚处于研究阶段，尚未获得任何监管机构的批准。其有效性和安全性尚未确定。该公司已经获得了包括Lightspeed Venture Partners和Sutter Hill Ventures等投资机构的资金。

Teneobio是一家临床阶段生物技术公司，正在开发用于治疗癌症、自身免疫和传染病的新一类生物制剂——人源重链抗体(UniAb)。Teneobio公司的发现平台TeneoSeek包括基因工程动物(UniRat和OmniFlic)、下一代测序技术、生物信息学和高通量载体组装技术。

图片来源：Teneobio官网

 TeneoSeek 迅速识别出大量针对治疗靶点的特异性结合分子。来自UniAb的通用抗体可变域(universal antibody variable domains, UniDab)可组装成多特异性、多价的治疗蛋白，突破了传统抗体治疗的局限性。Teneobio公司的即插即用( plug-and-play)T细胞结合（engaging ）平台包括用于治疗的多种抗CD3抗体，具有最佳的疗效并且毒性低。

图片来源：Teneobio官网

全人源化CAR-T成果喜人

针对人源化CAR，目前有多家企业致力于此，并也取得了较大的进展。

其中，由驯鹿医疗和信达生物制药联合开发的CT103A（靶向BCMA），它以慢病毒为基因载体转染自体T细胞，CAR包含全人源scFv、CD8a 铰链和跨膜、4-1BB共刺激和CD3z激活结构域。基于严格的筛选，通过全面的体内外功能评价，CT103A CAR-T产品在复发/难治性多发性骨髓瘤(RRMM)患者中具有强有力和快速的疗效，并有突出的持久性。

2019年12月7-10日的第61届ASH年会上，华中科技大学附属同济医院开展的一项研究者发起的临床研究(IIT)中，CT103A获得了令人印象深刻的安全性、有效性和持久性，在已完成的18例经典I期爬坡试验中，可评估的17例患者，客观缓解率（ORR）达100%，完全缓解（sCR/CR）为70.6%，很好的部分缓解（VGPR）或更好的疗效为88.2%。

17/18例患者发生CRS（1-2级72.2%（13例），3级16.7%（3例），4级5.6%（1例））。最低剂量组（1*10^6 cells/kg）中，2级或以下的CRS发生率为88%，但总体可控且无神经毒性。

值得注意的是，该研究还包括4名先前已接受过鼠源抗BCMA CAR-T治疗后复发的受试者，他们整体表现表明，CT103A还可以为鼠源性CAR-T治疗后复发的患者提供一种再治疗的选择。

2019年9月10日，CT103A获得了国家药品监督管理局（NMPA）Ib/II期嵌合方案的IND默示许可(受理号：CXSL1900060)，预计将于2020年初开始II期临床试验。

BCMA CAR-T已经步入上市轨道

近日，BMS/蓝鸟向美国FDA递交了首个BCMA CAR-T疗法（bb2121）的上市申请，用于治疗复发/难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）成人患者。国内由南京传奇公司领衔，已相继有5款该靶点的CAR-T细胞获批临床，其中科济生物的BCMA-CAR-T已在中国、美国、加拿大三个国家获批临床许可，2019年8月还获得美国FDA“孤儿药”资格认定，目前已在国外开展临床试验。

南京传奇公司和杨森（Janssen）公司合作开发的携带两个靶向BCMA的抗体蛋白域的CAR-T疗法JNJ-4528（又名LCAR-B38M），也是是首个获得FDA批准临床试验的中国自主研发的细胞疗法；在治疗R/R MM患者（29例）的CARTITUDE-1临床试验中达到100%的ORR和69%的CR。这款CAR-T疗法在去年12月7日被美国FDA授予突破性疗法认定，用于治疗经治多发性骨髓瘤患者，预计在今年也会递交BLA申请。

Kite公司作为CAR-T领域的领导者，目前已经有一款上市的CD19 CAR-T疗法Yescarta，已分别在美国、欧盟、加拿大完成上市，日前在日本也提交了上市申请。第二款CD19 CAR-T（KTE-X19）也于2019年12月11日向美国FDA递交了BLA申请，有望成为首款治疗R/R套细胞淋巴瘤（MCL）的CAR-T疗法。

Kite的高级副总裁Peter Emtage博士说:“Kite致力于研究新颖的CAR-T疗法，使其可能成为多发性骨髓瘤患者有意义的差异化治疗选择。基于Teneobio令人鼓舞的早期临床信号和结合域的独特属性，这一令人兴奋的合作将是我们开发下一代CAR-T疗法战略的核心，该疗法具有克服肿瘤微环境的潜力。”

“我们很高兴，Kite作为细胞治疗的领导者，已经认识到Teneobio的UniAb®平台的潜力，使差异化CAR-T细胞治疗多发性骨髓瘤和其他癌症成为可能，”Teneobio公司首席执行官Roland Buelow博士说。“我们期待与Kite合作，为需要新疗法的患者推进我们独特的差异化的癌症靶向UniAbs®平台。”

我们期待Kite在CAR-T领域的继续发光发热！

参考资料：

https://www.businesswire.com/news/home/20200402005067/en/Kite-Licenses-Antibodies-Establishes-Collaboration-Teneobio-Multiple

Teneobio官网

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