EGFR双靶向CAR-NK针对致命脑瘤极具潜力，Cytovia不断扩展其在NK细胞领域的布局丨医麦新观察

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2020年8月5日/医麦客新闻 eMedClub News/--近日，致力于开发用于癌症治疗的自然杀伤（NK）细胞免疫疗法的新兴生物制药公司Cytovia Therapeutics宣布，它已从CytoImmune Therapeutics获得了其首创的用于胶质母细胞瘤和其他实体瘤NK细胞疗法的新型EGFR双重靶向CAR的全球性产品权益。

Cytovia将负责并资助所有未来的开发，并将EGFR双靶向CAR应用于其iPSC CAR-NK技术。CytoImmune将获得Cytovia的前期股权赠款，未来的发展里程碑款项和特许权使用费。

此外，CytoImmune的科学创始人Michael A. Caligiuri博士还将加入Cytovia科学顾问委员会。Cytovia董事长兼首席执行官Daniel Teper博士说：“我们很荣幸与Caligiuri博士合作，他是将NK细胞生物学研究转化为有效疗法的先驱。他发表了颅内注射EGFR CAR-NK细胞的可靠数据，以支持其在胶质母细胞瘤中的临床发展。此外，EGFR是经过临床验证的靶标，这将使我们能够在多种实体瘤中扩大NK细胞疗法的应用。”

▲ Michael A. Caligiuri博士（CytoImmune公司官网）

CAR-NK：治疗胶质母细胞瘤极具潜力

早在2015年，Caligiuri博士的研究团队就在Nature Scientific Reports期刊上发表了通过颅内施用EGFR双靶向CAR-NK细胞治疗胶质母细胞瘤的临床前概念数据。文章指出，大约50％的胶质母细胞瘤患者的肿瘤细胞表达野生型EGFR（wt EGFR），在少数情况下同时表达wt EGFR和EGFR vIII突变体；但是，先前报道的CAR-T细胞研究仅集中于靶向EGFR vIII。

该研究中，EGFR双靶向CAR靶向表达EGFR野生型和/或突变EGFR vIII的胶质母细胞瘤细胞。单次颅内注射EGFR CAR-NK细胞减少了胶质母细胞瘤的生长，并在动物模型中显示出统计学上的显著改善。此外，颅内注射的EGFR CAR-NK细胞保持局限在脑内，而没有进入体循环或浸润颅外器官或组织，从而限制了毒性。

Caligiuri博士是希望之城癌症中心的首席医师，因在NK细胞生物学及其临床应用方面的研究工作而当选为美国国家医学科学院院士，是美国癌症研究协会（AACR）的前任主席。

胶质母细胞瘤（Glioblastoma，GB）是恶性4级肿瘤，约占所有脑肿瘤的15％，每年全球有约29万新患者。众所周知，胶质母细胞瘤难以治疗，是一种致命的疾病，它被称为“终结者”，因为这种肿瘤生长非常迅速，并且可以影响任何年龄的任何人，预后极差。化疗和放疗缺乏特异性，且毒性大，疗效有限，诊断后的GB平均总生存率只有14.6个月。全身免疫治疗，特别是颅内或瘤内免疫治疗，可以靶向局部和浸润细胞，在早期临床试验中显示了初步的希望。

免疫疗法在癌症治疗领域取得的临床成功，使得无数科学界希望通过该类策略来解决这一难以攻克的“毁灭性”疾病。

自然杀伤细胞（natural killer cell, NK细胞）是人体先天免疫系统的一部分，是重要的肿瘤杀伤性免疫细胞，在肿瘤免疫细胞治疗中有着良好的应用前景。首先，NK细胞来源广泛，这使得其在成为一种现货型细胞治疗产品中具有极大优势。

针对GB，目前已经有NK细胞疗法进入临床。2019年11月，Celularity公司在2019年神经肿瘤学会(SNO)年会上展示了一项临床前数据，证实了同种异体NK细胞疗法CYNK-001的体内抗多形性胶质母细胞瘤活性，显示了CYNK-001在多形性胶质母细胞瘤中的治疗潜力。2020年1月22日，美国FDA批准CYNK-001的IND申请，针对多形性胶质母细胞瘤。（点此进入更多胶质母细胞瘤研究进展）

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其次，NK细胞也是较理想的CAR载体，它与获得性免疫系统中的细胞毒性T细胞扮演着相近的角色，但NK细胞又因不同于T细胞的非特异性识靶及杀伤机制吸引科学家将工程CAR-T技术沿袭并用于CAR-NK改造。

目前，已经开展多项NK细胞的肿瘤细胞免疫治疗的临床试验，CAR-NK细胞治疗也已显示初步的临床意义，其没有CAR-T治疗的限制，如细胞因子释放综合征、神经毒性或移植物抗宿主病(GVHD)。也是由于其在CAR的应用中具有一些T细胞没有的优势，因此在NK细胞在集中用于血液肿瘤研究的同时也被作为解决CAR-T未能解决的实体瘤问题的重要策略。

而诺奖技术---诱导多能干细胞（iPSC）一直是开发同种异体细胞治疗策略的重要来源，其最新进展允许从主细胞库中产生大量均质的基因修饰的CAR-NK细胞，并且，基于iPSC开发的现货型CAR-T细胞、NK或CAR-NK细胞，目前均已有产品进入临床试验。这种策略有望为许多患者扩大细胞治疗的途径，使细胞治疗的门诊给药成为可能。基于此次授权，Cytovia也计划将EGFR双靶向CAR应用于其iPSC CAR-NK技术。

▲ 图片来源：Cytovia公司官网

目前，一些企业开发的CAR-NK细胞疗法在治疗血液和实体瘤方面都取得了不错的临床进展。
NantKwest公司基于其人类衍生的同种异体NK细胞系（NK92细胞）和haNK、taNK、t-haNK等工程化设计平台建立了一个领先的“现货型”NK细胞组合。
该公司全球首创的PD-L1 t-haNK细胞疗法经过工程设计以表达靶向PD-L1的CAR，另外还被工程化设计表达CD16受体(V158 FcγRIIIa)的高亲和力变体，是首次设计的，GMP级的，冷冻保存的，现成的双突变NK细胞疗法。

2019年6月25日，PD-L1 t-haNK获得美国FDA的IND批准，这是该项目在局部晚期或转移性实体瘤中的首次人体临床试验。2019年12月2日，该公司宣布在QUILT-3.064试验的前六名患者中获得了令人鼓舞的安全性数据，评估了PD-L1 t-haNK细胞疗法的安全性和初步疗效。

此外，美国国家听损与沟通障碍研究所（NIDCD）的首席研究员Clint Allen带领研究小组，进行了一项可表达靶向PD-L1的CAR haNK治疗人类和小鼠头颈癌的研究性试验，并对该试验进行了对照研究（即靶向PD-L1的CAR haNK与普通haNK的治疗结果对照）。该项研究于2020年7月发表于国际顶级期刊《eLife》上，结果显示，靶向PD-L1的CAR haNK疗法能有效解除免疫抑制，成功治愈了30%的头颈癌小鼠。
FT596是Fate Therapeutics公司的一种现货型、iPSC衍生的CAR-NK细胞疗法，其具有三种抗肿瘤模式（表达CD19 CAR、新型高亲和力不可裂解的CD16 Fc受体、IL-15RF）。2019年9月，FT596在不到一年的时间里被FDA批准进行临床研究，2020年4月2日，FT596完成在B细胞淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病的临床研究的首例患者给药。

不久前在纳斯达克上市的NK细胞疗法公司Nkarta，其团队开发的先导产品NKX101被称之为第四代CAR-NK细胞。与T细胞中编程的CAR(通常对应于一个抗原)不同，它们的CAR被设计用来命中一个名为NKG2D的目标，该目标在肿瘤细胞上最多可找到的8种相关配体。该公司于今年5月向美国FDA提交的NKX101的IND申请已于7月获得批准，用于治疗复发或难治性急性髓性白血病（AML）和高风险骨髓增生异常综合征(MDS)。

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Cytovia在NK细胞领域广泛布局 

Cytovia致力于癌症免疫疗法的开发，旨在解决几个最具挑战性且未被满足的医疗需求，包括防止癌症复发和转移。该公司专注于NK细胞，并应用精准医疗工具，为处于疾病相应阶段的患者开发正确的治疗方法。

Cytovia已获得多项先进技术，包括用于NK细胞治疗的诱导多能干细胞(iPSC)平台、基因编辑的嵌合抗原受体(CAR)以增强对NK细胞的靶向性、以及NK engager多功能抗体。今年以来，Cytovia围绕NK细胞治疗策略展开了多项战略合作：

• 2020年4月8日，Cytovia宣布它正在扩大其项目，并与基于计算机算法重新设计药物的抗体开发公司Macromoltek取得合作，开发基于NK细胞的双功能抗体，旨在帮助解决当前紧急的新冠肺炎危机。

• 2020年3月18日,Cytovia与耶路撒冷希伯来大学的技术转移公司Yissum达成战略合作，开发用于血癌和实体肿瘤的精准药物。在这项合作中，Cytovia将赞助一个研究项目，开发针对NK细胞和肿瘤抗原的多特异性抗体。Cytovia将希伯来大学开发的NKp46抗体纳入其NK engager平台，以支持针对血液学和实体肿瘤的多种新型治疗候选药物的开发。

• 2020年1月底，Cytovia、UCSF和NYSCF基于三方的在CAR-NK上的合作伙伴关系，试图利用各自的技术平台优势，填补目前CAR-T疗法的不良副作用和其他局限性。

• 2020年1月9日，Cytovia和纽约干细胞基金会(NYSCF)取得合作，开发iPSC衍生的、基于基因编辑技术的CAR-NK疗法。NYSCF研究所是干细胞技术的先驱和公认的领导者，开发了NYSCF全球干细胞阵列®（NYSCF Global Stem Cell Array®），这是将成体细胞重新编程为诱导多能干细胞(iPSCs)首要的自动化平台。NYSCF将是Cytovia利用干细胞推进其候选产品临床开发的关键合作伙伴。

• 2020年1月7日，Cytovia和美国加州大学旧金山分校(UCSF)达成了一项为期3年的研究合作关系，以开发精确基因编辑的CAR-NK细胞疗法。双方合作开发创新的精密基因编辑技术，提高NK细胞和CAR-NK细胞的性能、安全性和持久性。

• 2020年1月2日，Cytovia与STC Biologics（一家具有GMP认证的生物制药公司）建立战略合作关系，开发针对新型双特异性和多特异性NK engager抗体，用于治疗血液学和实体肿瘤。Cytovia是收购的一家欧洲企业开发的bi/ multi-specific技术，该技术已在美国和中国获得了专利，在欧盟处于最后阶段。该项专利的即插即用（plug-and-play）多特异性抗体平台，可快速开发多种候选药物，并已经被初步验证。

结语

此前，CAR-T疗法先驱、宾夕法尼亚大学的Carl H. June教授也表示：“NK细胞疗法可能显著推进肿瘤免疫学领域。而且，我相信NK细胞和T细胞领域具有极大的协同作用，这种组合可能有助于患有严重疾病的患者。“

而NK细胞不仅在肿瘤免疫治疗中的前景日益凸显，在此次新冠肺炎的治疗上的开发也显现出极大的潜力。我们期待，随着其潜力的进一步开发，将能造福更多有需要的患者。

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2020年8月22-23日于上海举办2020溶瘤病毒药物开发论坛（Oncolytic Virus Drug Development Forum 2020）。大会将围绕肿瘤治疗前沿技术及溶瘤病毒产品法规解读、 溶瘤病毒产业转化、溶瘤病毒项目经验分享，以及新型溶瘤病毒的发展及资本支持四个主题，专项技术深耕挖掘，为行业带来前所未有的深度技术交流及成功经验分享。

参考资料：

1.https://www.biospace.com/article/releases/cytovia-therapeutics-acquires-worldwide-rights-to-cytoimmune-therapeutics-first-in-class-egfr-dual-targeting-car-for-nk-cell-treatment-of-glioblastoma-and-other-solid-tumorsmichael-a-caligiuri-md-joins-cytovia-scientific-advisory-board/

2.Cytovia官网

3.https://www.nature.com/articles/srep11483

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