1.12亿美元！总体生存期和无进展生存显著获益，致命脑瘤的治疗性自体肿瘤疫苗获得投资者看好丨医麦猛爆料

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2020年7月20日/医麦客新闻 eMedClub News/--日前，开发癌症疫苗的生物技术公司Imvax宣布，完成了1.12亿美元的C轮融资，以推进其主要候选产品自体肿瘤疫苗IGV-001进入2期临床试验，以及扩大其治疗范围和生产制造能力。

该笔融资由现有的投资者HP WILD Holding  AG领投，其他投资者包括重要的股东Ziff Capital Partners、Magnetar Capital和TLP Investment Partners，还包括一个新的投资者Invus。

胶质母细胞瘤：自体肿瘤疫苗

IGV-001是一款针对多形性胶质母细胞瘤（GBM）的疫苗，由三种物质组成：患者的肿瘤细胞、IGF-1R反义寡核苷酸（IMV-001）、渗透室（ bio-diffusion chamber，其允许大分子渗出）。

IGV-001首先从收集GBM患者手术切除的肿瘤细胞开始，然后经过IGF-1R反义寡核苷酸（IMV-001）处理，将肿瘤细胞推向受控细胞死亡。最后将这些处理过的细胞再次混合过量的IMV-001（作为佐剂）置于渗透室中，最后在手术后的24小时内植入患者的腹部。植入时间达到48小时后，将其取出，完成疫苗接种全过程。这一创新疫苗已经被美国FDA授予孤儿药资格。

▲ 抗肿瘤反应（图片来源：imvax）

作用机制：

➤ 将IGV-001植入患者腹部将产生伤口，同时由于植入物的存在，免疫反应会增强，这时候IMV-001会沉默免疫抑制细胞，装载GBM肿瘤抗原的细胞微泡就会向渗透室外扩散，引发广泛的抗肿瘤免疫反应。

➤ 渗透室内含有过量的IMV-001将伴随这些携带肿瘤抗原的细胞微泡一块扩散，作为进一步刺激先天免疫应答的佐剂。具体来说，IMV-001将促进抗原的提呈和刺激浆细胞样DC（pDC）细胞成熟，pDC细胞成熟后将通过淋巴管迁移到附近的淋巴结。

➤ 当pDC细胞来到淋巴结后，将继续细化表面信号，从而优化T细胞的活化。大约一天的时间，pDC细胞来到淋巴结后，这些pDC细胞表面满载肿瘤抗原和co-stimulatory分子，准备激活T细胞。而被激活的T细胞将进行增殖，且保持长期的适应性免疫反应：追捕并摧毁在全身任何地方表达肿瘤抗原的细胞，同时保持对肺肿瘤自身抗原的耐受性。

➤ 对于GBM来说，治疗的关键障碍就是血脑屏障，而Imvax公司表示，当GBM患者进行手术切除脑内GBM肿瘤组织时，血脑屏障将在一周内保持开放，而IGV-001将在GBM患者外科手术后的24小时内植入到患者体内，这为适应性免疫反应的产生，和攻击残留的肿瘤细胞留下了充沛的时间。对比标准护理，包括替莫唑胺（temozolomide）和放化疗，通常要等到手术后六周才能开始。

同时，IGV-001作为一种治疗性肿瘤疫苗，没有证据证明其可以诱导系统性炎症反应。

优秀的试验数据

在2019年美国癌症研究协会年会（AACR 2019）上，Imvax公司公布了IGV-001治疗GBM的1b期临床试验的中期研究结果，结果显示：在新诊断的GBM患者中，接受IGV-001治疗的患者的总生存期(OS)和无进展生存期(PFS)优于接受标准治疗的患者。

▲ 1b期临床试验数据（图片来源：imvax） 

Imvax公司的首席执行官John Furey表示：“与接受标准护理的患者OS为15个月相比，IGV-001治疗组的的中位OS延长了7个月，尤其是在MGMT基因甲基化的患者亚组中，PFS是标准护理组的三倍，达到了30个月！”

此外，在今年5月份完成的最终试验结果也证实了IGV-001的疗效。该公司预计在2021年初进行IGV-001治疗新诊断GBM患者的2期临床试验。

John Furey还在安全性方面进行了补充：除了OS和PFS显著获益之外，也没有观察到任何的脱靶效应或细胞因子风暴（CRS）。

胶质母细胞瘤的研究进展

胶质母细胞瘤是恶性4级肿瘤，约占所有脑肿瘤的15％，全球预计每年将近210,000人被诊断出来。众所周知，胶质母细胞瘤难以治疗，是一种致命的疾病，它被称为“终结者”，因为这种肿瘤生长非常迅速，并且可以影响任何年龄的任何人，预后极差。

尽管胶质母细胞瘤难以攻克，但是依然有无数的科研人员投身于该领域，希望通过免疫疗法来解决这一“毁灭性”的疾病，目前有几种有前景的溶瘤病毒和疫苗正在临床实验中。

➤➤➤2020年5月，加拿大初创生物技术公司Empirica Therapeutics在Cell Stem Cell 期刊上发表了一项研究，展示了其开发的靶向CD133的CAR-T细胞在GBM小鼠中显示出希望：有助于减轻肿瘤负担并改善小鼠模型的存活率。

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➤➤➤2020年4月，AIVITA Biomedical对其候选产品自体树突状细胞（DC）疫苗AV-GBM-1在针对胶质母细胞瘤（GBM）的 2 期临床试验（NCT03400917）进行了年终分析，结果显示：接受AV-GBM-1治疗的GBM患者总生存率为76%，对照组为48%。

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➤➤➤2020年3月，希望之城的科学家设计出一种基于氯毒素（CLTX）的CAR，并且根据该研究小组发表在Science Translational Medicine上的研究报告称，装备了这种CLTX-CAR的T细胞能够消退原位异种移植胶质母细胞瘤肿瘤模型中的肿瘤，并且没有引起任何不良反应。基于该结果，希望之城与美国国家癌症研究所合作启动了一项1期临床研究，以评估CLTX-CAR T的安全性和有效性。

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➤➤➤2020年3月，VBI Vaccines公司公布了其针对GBM的疫苗免疫治疗候选药物VBI-1901的最新临床试验数据，表明了VBI-1901为对疫苗应答的复发胶质母细胞瘤患者带来了总体生存获益。疫苗应答者12个月的总生存率（OS）为83％（n=5/6），无应答者则为33％（n=3/9）。在可评估的A部分患者中，疫苗应答者的生存期中位数为14.0个月，比无应答者（7.75个月）延长了6.25个月。患者在所有剂量水平均耐受良好且安全，尚未观察到与疫苗相关的安全信号。

➤➤➤2020年3月，Immunomic公司宣布完成与美国FDA的pre-IND会议，就其用于治疗新诊断GBM的疫苗候选药物ITI-1001的首次人类第一阶段试验和开发计划进行了磋商。ITI-1001是一种研究性的质粒DNA疫苗疗法，基于该公司专有的UNITE平台，用于治疗新诊断为GBM的患者。ITI-1001被设计靶向巨细胞病毒（CMV）的pp65，IE-1和gB病毒抗原，该抗原在GBM中表达，正常脑细胞中不表达。

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➤➤➤2019年12月23日，来自德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员在Nature Medicine上发表了一篇文章，报告了胶质母细胞瘤肿瘤对检查点阻断剂耐药的原因，为治疗胶质母细胞瘤提供了新的潜在靶点，提出了针对CD73加上PD-1和CTLA-4阻断的联合治疗胶质母细胞瘤的策略。

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➤➤➤2019年11月，Celularity在2019年神经肿瘤学会(SNO)年会上展示了一项临床前数据，证实了NK细胞疗法CYNK-001的体内抗多形性胶质母细胞瘤活性，显示了CYNK-001在多形性胶质母细胞瘤中的治疗潜力。

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➤➤➤2019年7月11日，一篇发表在《细胞代谢》上的研究中发现了一种抗癌新靶点，一种名为LPCAT1（溶血磷脂酰胆碱酰基转移酶)的酶，研究人员在小鼠的多种癌细胞中耗尽LPCAT1时（包括高致死性胶质母细胞瘤和侵袭性肺癌等癌症），发现恶性肿瘤急剧缩小，小鼠生存时间得到提高。

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➤➤➤2019年，南京凯地生物科技有限公司（KAEDI Biotech）在 Journal for ImmunoTherapy of Cancer 上发表的一篇文章中，展示了其靶向NKG2DL的KD-025 CAR-T可以高效清除胶质瘤细胞及其胶质瘤干细胞，在胶质瘤xenograft动物模型中，KD-025 CAR-T能够完全清除肿瘤并维持动物长期无肿瘤负荷生存状态。

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➤➤➤2019年6月2日，第55届美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，MimiVax公布了SurVaxM疫苗在胶质母细胞瘤的研究数据，数据显示中位总生存期为30.5个月，展示了优异的疗效和免疫原性，且毒性极小。2019年11月13日，复星医药获得MimiVax许可，在中国大陆、香港及澳门特别行政区及领域内独家临床开发和商业化肿瘤免疫治疗产品SurVaxM。

➤➤➤2018年12月19日，David Reardon团队发表在Nature上的论文，报告了了个性化的新抗原疫苗在胶质母细胞瘤的I/Ib期研究数据，该疫苗产生的免疫T细胞会到达脑肿瘤中，使癌细胞周围产生热的炎症环境，可显著改善胶质母细胞瘤患者的生存期，中位生存期达到了16.8个月。

➤➤➤2018年6月28日，杜克大学癌症研究所于NEJM上公布了PVSRIPO溶瘤病毒疗法在胶质母细胞瘤的1期临床试验数据，研究结果表明：2年生存率为21%，已经比历史数据(14%)高出50%；3年生存率同样为21%，历史数据仅为4%，足足高出5倍之多。

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➤➤➤2018年6月1日，加州大学洛杉矶分校和Northwest公司公布了DCVax-L疫苗治疗新诊多形性胶质母细胞瘤的III期临床研究数据，入组临床超过三年的患者中，67例(30％)存活超过30个月，44例(24.2％)存活超过36个月。预计这些患者的中位生存期为46.5至88.2个月。在论文发布时，参加试验的331名患者中有108名(32.6％)仍然保持存活。

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➤➤➤2017年，希望之城的研究团队在《新英格兰医学杂志》发表了一篇CAR-T治疗GBM患者的案例报告。研究人员开发了一款靶向IL13Rα2的CAR-T细胞疗法，并在一名GBM患者身上进行了试验，试验结果表明该CAR-T细胞导致了肿瘤的消退，在持续约7.5个月的反应期间，患者的生活质量有了显著改善，包括停止全身糖皮质激素和恢复正常生活活动。

目前，胶质母细胞瘤依然没有治愈方法，但是在无数的科研人员的努力下，我们已经看到了即将来临的曙光，但是我们仍然希望快点，再快点......

参考资料：

1.https://imvax.com/pipeline/igv-001/

2.https://endpts.com/a-neurosurgeon-spent-the-past-30-years-developing-a-neoantigen-tumor-vaccine-now-he-has-112m-to-put-it-to-pivotal-test/

3.https://www.fiercebiotech.com/biotech/imvax-raises-112m-to-advance-brain-cancer-cell-therapy

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